Charcot-Marie-Tooth, Enfermedad de…, (Charcot-Marie-Tooth disease) – Genes PMP22, MPZ, MFN2, GJB1. Otros genes: DYNC1H1, EGR2, FGD4, FIG4, GARS, GDAP1, GNB4, HARS, HINT1, HK1, HSPB1, HSPB3, HSPB8, IGHMBP2, INF2, JPH1, KARS, KIF1B, KIF5A, LITAF. LMNA, LRSAM1, MARS, MCM3AP, MED25, MME, MORC2, MPV17, MT-ATP6, MTMR2, NAGLU, NDRG1, NEFH, NEFL, PDK3, PLEKHG5, PRPS1, PRX, PTRH2, RAB7A, SBF1, SBF2, SCO2, SETX, SGPL1, SH3TC2, SIGMAR1, SLC25A46, SPG11, SPTLC1, SURF1, TRIM2, TRPV4, VCP, WARS, YARS, Cromosoma 17.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), o neuropatía hereditaria de Charcot-Marie-Tooth, es un grupo clínico y genético heterogéneo de neuropatías periféricas hereditarias, que comprende varios tipos y subtipos, y que afecta a los nervios periféricos, dando lugar a problemas de movilidad y de sensibilidad en pies, piernas y manos. Por lo general, esta enfermedad se hace aparente en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta, pero también puede comenzar en las edades extremas de la vida, sin afectar a la expectativa de vida.

Esta enfermedad se caracteriza por debilidad muscular distal simétrica, con atrofia, pie cavo bilateral y disminución de los reflejos tendinosos profundos. Las manifestaciones son de progresión gradual, y suelen dar comienzo con debilidad muscular en los pies, lo que puede provocar el arqueamiento de los mismos (pes cavus) o el encurvamiento de los dedos (dedos en martillo). Estas alteraciones pueden dificultar la flexión del pie y la acción de caminar, con el consiguiente riesgo de dañarse los tobillos en el último caso, al dar pasos altos. A medida que progresa esta enfermedad, se debilitan los músculos inferiores de las piernas, y se altera también la movilidad de las manos, provocando dificultad para escribir, abrocharse botones o girar las manillas de las puertas. Al mismo tiempo, debido a la alteración de la conducción sensitiva, las personas afectadas presentan sensaciones de dolor y quemazón en los pies y en las piernas, o disminución de la sensibilidad al tacto y la temperatura. En algunos casos ocurre pérdida auditiva y de la visión.

Se diferencian varios tipos de enfermedades de Charcot-Marie-Tooth (CMT), en función de sus signos y síntomas, del tipo de las anomalías que alteran la función nerviosa, y la causa genética y el tipo de herencia. Además, a su vez, en cada tipo pueden distinguirse varios subtipos según el gen alterado.

Los genes implicados en el desarrollo de esta enfermedad codifican proteínas que están involucradas en la función de los nervios periféricos en pies, piernas y manos. Es probable que las mutaciones genéticas que dan lugar al desarrollo de la CMT afecten a los axones, que son los responsables de transmitir el impulso nervioso, o bien que afecten a las células que producen mielina, sustancia que envuelve a los axones. En la mayoría de los casos, los nervios más largos que transmiten impulsos a los apéndices del organismo tienen más probabilidades de verse afectados. Como consecuencia, las células nerviosas periféricas pierden lentamente la capacidad de estimular los músculos de los pies, las piernas y, finalmente, las manos, y de transmitir señales sensoriales de estos apéndices al cerebro. Diferentes mutaciones dentro de un solo gen pueden causar signos y síntomas de diferente gravedad o dar lugar a diferentes tipos de la enfermedad.

• Tipo 1 (CMT1): anomalías en la mielina, sustancia que cubre y protege a las células nerviosas, y ralentizan la transmisión de los impulsos nerviosos. Entre el 70 y el 80 por ciento de los individuos con CMT1 tienen mutaciones que afectan al gen PMP22. La mayoría de estos casos ocurren cuando hay una copia adicional del gen, resultante de una pequeña duplicación de material genético en el cromosoma 17. Otro 10 a 12 por ciento de los individuos con CMT1 tienen mutaciones en el gen MPZ. Subtipo 1A (gen PMP22); subtipo 1B (gen MPZ); subtipo 1C (gen LITAF); subtipo 1D (gen EGR2); subtipo 1F (gen NEFL); subtipo 1E (gen PMP22).

• Tipo 2 (CMT2): anomalías en la fibra o axón, que se extiende desde el cuerpo celular y transmite los impulsos. Estas anomalías reducen la fuerza del impulso nervioso. La causa más frecuente de CMT2 son las mutaciones en el gen MFN2, que representa aproximadamente el 20 por ciento de los casos. Subtipo 2A (gen MFN2, KIF1B); subtipo 2B (gen RAB7 A); subtipo 2B1 (gen LMNA); subtipo 2C (gen TRPV4); subtipo 2D (genes BSCL2 y GARS); subtipo 2E (gen NEFL); subtipo 2F (gen HSPB1); subtipo 2I (gen MPZ); subtipo 2J (gen MPZ); subtipo 2K (gen GDAP1); subtipo 2L (gen HSPB8).

• Tipo 3 (CMT3): corresponde actualmente a la enfermedad de Dejerine-Sottas (DS), equivalente a una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con neuropatía hipertrófica, de comienzo infantil precoz (genes PMP22, MPZ, EGR2, PRX).

• Tipo 4 (CMT4): afecta tanto al axón neuronal como a la mielina, y se distingue de los otros tipos por su patrón de herencia. Subtipo 4A (gen GDAP1), subtipo 4B1 (gen MTMR2); subtipo 4B2 (gen SBF2); subtipo 4C (gen SH3TC2); subtipo 4D (gen NDRG1); subtipo 4E (gen EGR2); subtipo 4F (gen PRX); subtipo 4H (gen FGD4); subtipo 4J (gen FIG4).

• Tipo X (CMTX): mutación en el cromosoma X. Aproximadamente el 90 por ciento de las personas con CMTX tienen mutaciones en el gen GJB1. Subtipo X1 (gen GJB1); subtipo X5 –síndrome de Rosenberg-Chutorian-, actualmente no considerado una forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (gen PRPS1); subtipos X2, X3 y X4 (sin conocerse exactamente los genes implicados).

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) puede heredarse de forma autosómica dominante o recesiva, según el tipo de presentación clínica. Un patrón de herencia autosómico dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Un patrón autosómico recesivo significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con los distintos tipos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes implicados en cada uno de ellos, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).