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Distrofia de conos y bastones (Cone-rod dystrophy) - Genes ABCA4, GUCY2D y CRX

La distrofia de conos y bastones engloba un grupo de alteraciones oculares relacionadas que provocan una pérdida progresiva de la visión. Los problemas asociados con esta enfermedad incluyen pérdida de la agudeza visual, fotofobia y la alteración de la visión del color.

Los primeros signos y síntomas de la distrofia de conos y bastones, suelen aparecer en la infancia, e incluyen generalmente la disminución de la agudeza visual y el aumento de la sensibilidad a la luz. Estas características son seguidas por discromatopsia, puntos ciegos en el centro del campo visual (escotomas), y la pérdida parcial de la visión periférica. Con el tiempo, los individuos afectados desarrollan ceguera nocturna y un empeoramiento de su visión periférica. Según avanza la enfermedad, los individuos afectados pueden desarrollar nistagmus. La distrofia de conos y bastones puede ocurrir sola sin otros signos y síntomas, o puede ocurrir como parte de un síndrome que afecta a múltiples partes del organismo.

Se han descrito más de 30 tipos de distrofia de conos y bastones, que se distinguen por su causa genética y su patrón de herencia: autosómica recesiva, autosómica dominante y ligada a X. Los genes asociados con la distrofia de conos y bastones desempeñan papeles esenciales en la estructura y función de los fotorreceptores en la retina, los conos y los bastones. Se necesitan bastones para la visión en condiciones de poca luz, mientras que los conos proporcionan la visión en luz brillante, incluyendo la visión del color.

De todos los genes relacionados, las mutaciones en el gen ABCA4 (ATP binding cassette subfamily A member 4) son la causa más frecuente de distrofia de conos y bastones de herencia autosómica recesiva, que representa entre el 30 % y el 60 % de los casos. Las mutaciones en los genes GUCY2D (guanylate cyclase 2D, retinal) y CRX (cone-rod homeobox) representan aproximadamente la mitad de estos casos. Los cambios en al menos dos genes causan la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad, aunque estos cambios se consideran raros.

El gen ABCA4 (ATP binding cassette subfamily A member 4), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22.1), codifica una proteína que transporta sustancias potencialmente tóxicas al exterior de las células fotorreceptoras. Específicamente, elimina N-retinilideno-PE. Estas sustancias se forman después de la fototransducción. Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen ABCA4 en las personas con distrofia de conos y bastones. La mayoría de estas mutaciones genéticas cambian aminoácidos individuales en la proteína ABCA4. La proteína alterada no puede eliminar N-retinilideno-PE a partir de células fotorreceptoras. Como consecuencia, N-retinilideno-PE combina con otra sustancia para producir una molécula llamada N-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E), que se acumula en estas células. La acumulación de A2E es tóxica para las células fotorreceptoras y provoca su deterioro, dando lugar a la pérdida progresiva de la visión en las personas afectadas. La distrofia de conos y bastones debida a mutaciones en el gen ABCA4 tiende a estar asociada con problemas de visión más graves que la distrofia de conos y bastones causada por otras mutaciones genéticas.

El gen CRX (cone-rod homeobox), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.33), codifica la proteína “homeobox” de conos y bastones, considerada un factor de transcripción. Esta proteína se encuentra en la retina, donde es necesaria para el desarrollo normal de los fotorreceptores. A través de sus acciones como un factor de transcripción, la proteína “homeobox” de conos y bastones ayuda a las células fotorreceptoras a madurar en dos tipos: conos y bastones. La proteína también ayuda a mantener estas células y conservar la visión. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen CRX en las personas con distrofia de conos y bastones. Las mutaciones del gen CRX son responsables de aproximadamente del 25% de los casos de distrofia de conos y bastones autosómica dominante. Estas mutaciones reducen la cantidad de proteína “homeobox” de conos y bastones funcional que está disponible para regular otros genes en la retina. Como consecuencia, el mantenimiento de las células de conos y bastones es insuficiente y estas células se deterioran con el tiempo, dando lugar a los problemas de visión característicos de la enfermedad. Se cree que existen cantidades suficientes de proteína “homeobox” de conos y bastones funcional para permitir la diferenciación de las células fotorreceptoras, pero el mantenimiento a largo plazo de las células no puede ser sostenido. Se han encontrado varias mutaciones del gen CRX para provocar diferentes formas de pérdida de visión en diferentes individuos. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones en el gen CRX pueden causar diferentes alteraciones oculares.

El gen GUCY2D (guanylate cyclase 2D, retinal), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica una proteína que desempeña un papel esencial en la visión normal. Esta proteína se encuentra en la retina, específicamente en las células fotorreceptoras. La proteína GUCY2D está implicada en la fototransducción. Cuando la luz entra en el ojo, estimula pigmentos especializados en las células fotorreceptoras. Esta estimulación desencadena una serie de reacciones químicas que producen una señal eléctrica, que es interpretado por el cerebro como visión. Una vez las células fotorreceptoras han sido estimuladas por la luz, tienen que volver a su estado de reposo antes de que puedan ser estimuladas de nuevo. La proteína GUCY2D participa en una reacción química que ayuda a los fotorreceptores a regresar a su estado de reposo después de la exposición a la luz. SE han identificado al menos 10 mutaciones en el gen GUCY2D en las personas con distrofia de conos y bastones. Estas mutaciones son responsables de aproximadamente el 25% de los casos de distrofia de conos y bastones autosómica dominante. La mayoría de estas mutaciones afectan a un aminoácido particular en la proteína GUCY2D, sustituyendo el aminoácido arginina en la posición 838 por uno de varios otros aminoácidos. Estos cambios genéticos alteran la fototransducción normal, provocando que las células fotorreceptoras se deterioren con el tiempo.

Además de las mutaciones identificadas en los genes ABCA4, GUCY2D y CRX, el resto de genes cuyas mutaciones se han descrito en individuos con distrofia de conos y bastones incluyen los genes:

La distrofia de conos y bastones generalmente se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Con menor frecuencia, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de estos casos, una persona afectada tiene un progenitor afectado. En raras ocasiones, la distrofia de conos y bastones se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que se desarrolle la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Las mujeres con una copia del gen alterado tienen problemas de visión leves, tales como disminución de la agudeza visual. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con distrofia de conos y bastones, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCA4, GUCY2D y CRX, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).