Glicosilación, alteración congénita DOLK (DOLK-congenital disorder of glycosylation) – Gen DOLK
La alteración congénita de la glicosilación DOLK (DOLK-CDG, del inglés DOLK-Congenital Disorderof Glycosylation), también conocida como alteración congénita de la glicosilación tipo Im o deficiencia de DK1, es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente al corazón, pero también puede alterar otros sistemas del organismo.
El patrón y la gravedad de los signos y síntomas de este proceso varían entre los individuos afectados. Estos signos y síntomas suelen manifestarse en la infancia o a comienzos de la niñez, e incluyen miocardiopatía dilatada, convulsiones recurrentes, retraso en el desarrollo, hipotonía e ictiosis. En menor frecuencia, los individuos afectados pueden presentar rasgos faciales distintivos, enfermedad renal, alteraciones hormonales, o problemas oculares. Los individuos con DOLK-CDG normalmente no suelen sobrevivir hasta la edad adulta debido a las complicaciones relacionadas con la miocardiopatía dilatada, y algunos no sobreviven más allá de la infancia.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen DOLK (dolichol kinase), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.11). Este gen codifica la enzima dolicol-quinasa, que facilita el paso final de la producción de fosfato de dolicol, un compuesto crítico para la glicosilación. La dolicol quinasa se encuentra en el retículo endoplásmico, implicado en el procesamiento y el transporte de proteínas. Esta enzima añade un grupo fosfato al compuesto dolicol para producir fosfato de dolicol. Durante la glicosilación se añaden azúcares al fosfato de dolicol para constituir la cadena de oligosacáridos. Una vez que se forma la cadena, el fosfato de dolicol transporta el oligosacárido a la proteína que tiene que ser glicosilada y se une a un sitio específico en la proteína. También se necesita fosfato de dolicol para la formación de anclajes GPI (glicosilfosfatidilinositol).
Se han identificado al menos 6 mutaciones en el gen DOLK en las personas con DOLK-CDG. Estas alteraciones genéticas cambian aminoácidos en la enzima quinasa dolicol, lo que da lugar a una enzima con actividad reducida o ausente. Como consecuencia, no se produce el fosfato de dolicol y la glicosilación no puede llevarse a cabo. Se ha demostrado que una proteína conocida para estabilizar las fibras musculares del corazón, denominada alfa distroglicano, reduce la glicosilación en las personas con DOLK-CDG. El deterioro de la glicosilación de alfa distroglicano altera su función normal, lo que daña las fibras musculares del corazón. Con el tiempo, las fibras se debilitan y se rompen, dando lugar a una miocardiopatía dilatada. Los otros signos y síntomas de DOLK-CDG son probablemente debidos a la glicosilación anormal de proteínas adicionales en otros órganos y tejidos.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la alteración congénita de la glicosilación DOLK (DOLK-CDG), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DOLK, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).