Amelogénesis imperfecta (Amelogenesis imperfecta) - Genes AMELX, ENAM, MMP20 y FAM83H

La amelogénesis imperfecta es una alteración del desarrollo dental que hace que los dientes sean inusualmente pequeños, de color anormal (amarillo, marrón o gris), con ranuras verticales y, con tendencia a un rápido desgaste y rotura. Otras anomalías dentales son también posibles. Estos defectos varían entre los individuos afectados y pueden afectar tanto a los dientes primarios, como a los dientes permanentes.

Se han descrito al menos 14 formas de amelogénesis imperfecta. Estos tipos se distinguen por sus anomalías dentales específicas y por su patrón de herencia. Además, la amelogénesis imperfecta puede ocurrir como una afección aislada sin otros signos y síntomas o puede ocurrir como parte de un síndrome que afecta a múltiples partes del organismo.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes AMELX, ENAM, MMP20 y FAM83H. Los genes AMELX, ENAM, y MMP20 codifican proteínas que son esenciales para el desarrollo normal de los dientes. La mayoría de estas proteínas están implicadas en la formación del esmalte. Por otro lado, aunque se desconoce la función de la proteína codificada por el gen FAM83H, se cree que también está implicada en la formación del esmalte. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la estructura de las proteínas o inhiben la codificación de cualquiera de ellas. Como consecuencia, el esmalte dental es anormalmente delgado, y puede tener un color amarillo o marrón. Los dientes con un esmalte defectuoso son débiles y se dañan fácilmente. Las mutaciones en los genes AMELX, ENAM, MMP20 y FAM83H, representan sólo aproximadamente la mitad de todos los casos de la enfermedad, si bien la mayor parte de estos casos son debidos a mutaciones en el gen FAM83H. En los casos restantes, la causa genética no ha sido identificada.

El gen AMELX (amelogenin, X-linked), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.31-p22.1), codifica la proteína amelogenina, que es esencial para el desarrollo normal de los dientes. La amelogenina está implicada en la formación del esmalte, que se compone principalmente de cristales minerales. Estos cristales microscópicos están dispuestos en haces organizados que proporcionan al esmalte resistencia y durabilidad. Aunque la función exacta de la amelogenina no se entiende bien, parece ser que separa y apoya los cristales a medida que crecen. La amelogenina se retira de los cristales en desarrollo cuando ya no se necesita, dejando el esmalte maduro, que contiene muy poca proteína. Una copia del gen de la amelogenina se encuentra en cada uno de los cromosomas sexuales (X e Y). El gen AMELX, que se encuentra en el cromosoma X, codifica casi toda la amelogenina del organismo. La copia del gen de la amelogenina en el cromosoma Y, AMELY, sintetiza muy poca amelogenina y no es necesaria para la formación del esmalte.

Se han identificado al menos 23 mutaciones en el gen AMELX en las personas con amelogénesis imperfecta. Algunos de estos cambios genéticos dan lugar a la síntesis de una versión anormal de la proteína amelogenina que puede interferir con la formación y organización de los cristales del esmalte, mientras que otros cambios inhiben la codificación de cualquier proteína amelogenina. Los varones que heredan una copia alterada del gen AMELX tienen muy poca amelogenina, por lo que sus dientes se desarrollan casi sin esmalte para cubrirlos y protegerlos. Las mujeres que heredan una copia alterada del gen AMELX tienen una afectación más leve debido a que tienen una copia normal del gen en el otro cromosoma X para producir amelogenina. Su esmalte de los dientes puede tener defectos estructurales, tales como un patrón distintivo de ranuras verticales.

El gen ENAM (enamelin), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q13.3), codifica la síntesis de la proteína enamelina, que es esencial para el desarrollo normal de los dientes. Aunque la función exacta de enamelina no se entiende bien, esta proteína desempeña un papel clave en la formación y crecimiento de los cristales en el desarrollo del esmalte. Al menos 14 mutaciones en el gen ENAM se han identificado en las personas con amelogénesis imperfecta, tanto de herencia autosómica dominante, como de herencia autosómica recesiva. En la forma autosómica dominante, se altera una copia del gen ENAM en cada célula. Estas mutaciones tienen una variedad de efectos sobre la formación del esmalte. Algunas de estas mutaciones reducen la cantidad de enamelina codificada a partir de una copia del gen. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de enamelina en la que se encuentran ausentes ciertas regiones críticas. Una cantidad reducida de enamelina o una versión alterada de la proteína puede provocar problemas graves en el desarrollo de esmalte o defectos leves, tales como ranuras horizontales en los dientes. En la forma autosómica recesiva, se alteran las dos copias del gen ENAM en cada célula. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormal de enamelina que altera el desarrollo de esmalte. Las personas que heredan dos copias mutadas del gen ENAM tienen graves defectos en el esmalte; como consecuencia, este recubrimiento de protección puede ser muy delgado o encontrarse ausente.

El gen MMP20 (matrix metallopeptidase 20), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22.3), codifica la proteína enamelisina, que es esencial para el desarrollo normal de los dientes. Al igual que las proteínas amelogenina y enamelina, la enamelisina está implicada en la formación del esmalte. Aunque se necesitan ciertas proteínas para formar y organizar los cristales del esmalte, estas proteínas deben ser eliminadas posteriormente para que el esmalte se endurezca. En este sentido, la enamelisina escinde otras proteínas implicadas en la formación del esmalte, tales como la amelogenina y la ameloblastina, en unidades más pequeñas. La escisión de estas proteínas hace más fácil su eliminación cuando ya no son necesarias. SE han identificado al menos siete mutaciones en el gen MMP20 en las personas con una forma autosómica recesiva de amelogénesis imperfecta. Estas mutaciones inhiben la codificación de enamelisina funcional. Sin enamelisina funcional, la amelogenina y otras proteínas no se escinden durante la formación del esmalte. Debido a que estas proteínas permanecen en el esmalte, éste no se endurece durante su formación, dando lugar a un esmalte defectuoso anormalmente áspero y descolorido, propenso a la rotura.

El gen FAM83H (family with sequence similarity 83 member H), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.3), codifica la síntesis de una proteína cuya función no se entiende bien. La proteína se encuentra en varios tipos de células, incluyendo los ameloblastos, que producen esmalte de los dientes. Se cree que la proteína FAM83H está implicada en la formación del esmalte, aunque su papel en este proceso es desconocido. SE han encontrado al menos 20 mutaciones en el gen FAM83H en una forma autosómica dominante de amelogénesis imperfecta. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta. Mientras que la proteína normal se encuentra en el citoplasma, la proteína alterada se encuentra en el núcleo de la célula. Se cree que la proteína alterada codificada a partir de la copia mutada del gen, interfiere con la función de la proteína normal codificada a partir de la copia no mutada del gen (tales mutaciones se describen como "dominantes negativas"). Sin embargo, no está claro cómo la proteína alterada da lugar al desarrollo de un esmalte inusualmente delgado, rugoso y con una coloración anormal.

La amelogénesis imperfecta puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo del gen que se altera. Muchos casos son debidos a mutaciones en el gen FAM83H y se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Algunos casos debidos a mutaciones en el gen ENAM también tienen un patrón de herencia autosómica dominante. Además de la herencia autosómica dominante, este proceso puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo cuando es debido a mutaciones en el gen ENAM o en el gen MMP20. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Alrededor del 5 % de los casos de amelogénesis imperfecta son debidos a ?? cambios en el gen AMELX y se heredan con un patrón ligado al cromosoma X. Una alteración se considera ligada al cromosoma X si el gen mutado responsable de la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En la mayoría de los casos, los varones con amelogénesis imperfecta ligada al cromosoma X tienen anomalías dentales más graves que las mujeres con esta forma de la enfermedad. Otros casos de amelogénesis imperfecta son debidos a nuevas mutaciones genéticas y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con amelogénesis imperfecta, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AMELX, ENAM, MMP20 y FAM83H, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).