Dihidropirimidina deshidrogenasa, Deficiencia de …, (Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency) - Gen DPYD
La deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa es una enfermedad poco frecuente con un amplio rango de gravedad, desde individuos con problemas neurológicos a otros individuos que no manifiestan signos ni síntomas. En las personas con deficiencia grave de dihidropirimidina deshidrogenasa, la afección se manifiesta en la infancia. Estos individuos tienen problemas neurológicos como episodios de epilepsia, discapacidad intelectual, microcefalia, hipertonía, retraso en el desarrollo de las habilidades motoras tales como caminar, y comportamientos autistas que afectan la comunicación y la interacción social. Otros individuos afectados son asintomáticos. Los individuos con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa asintomáticos pueden ser identificados únicamente por pruebas de laboratorio.
Las personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, incluyendo aquellas que no presentan síntomas, son vulnerables a una reacción tóxica grave y potencialmente fatal a ciertos fármacos denominados fluoropirimidinas que se administran en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos más frecuentes de estos medicamentos son 5-fluorouracilo y capecitabina. Estos medicamentos no se descomponen de manera eficiente por las personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa y se acumulan a niveles tóxicos en el organismo. Puede ocurrir una inflamación grave y ulceración de la mucosa del tracto gastrointestinal (mucositis), que puede dar lugar a signos y síntomas que incluyen úlceras en la boca, dolor abdominal, hemorragias, náuseas, vómitos y diarrea. La toxicidad a fluoropirimidina también puede provocar neutropenia, lo que aumenta el riesgo de infecciones, así como trombocitopenia. También pueden aparecer enrojecimiento, hinchazón, entumecimiento, dificultad para respirar, pérdida de cabello y la descamación de la piel en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Aunque su prevalencia es desconocida, se cree que entre el 2 y el 8 % de la población puede ser vulnerable a reacciones tóxicas a las fluoropirimidinas como consecuencia de la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.
Este proceso es debido a cambios en el gen DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22). Este gen codifica la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, que está implicada en la degradación de moléculas denominadas uracilo y timina. El uracilo y la timina son pirimidinas, un tipo de nucleótido. Específicamente, la dihidropirimidina deshidrogenasa está implicada en la primera etapa en la degradación de las pirimidinas. Esta enzima convierte el uracilo en 5,6-dihidrouracilo y la timina a 5,6-dihidrotimina. Las moléculas que se crean cuando se descomponen las pirimidinas son excretadas por el organismo o utilizadas en otros procesos celulares.
Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen DPYD en las personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa. Estos cambios genéticos interfieren con la descomposición de uracilo y timina y dan lugar a cantidades excesivas de estas moléculas en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo. No está claro cómo el exceso de uracilo y timina están relacionados con los problemas neurológicos específicos que afectan a algunas personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa. Las mutaciones en el gen DPYD también interfieren con la descomposición de fármacos con estructuras similares a las pirimidinas, tales como el 5-fluorouracilo y la capecitabina. Como consecuencia, estos fármacos se acumulan en el organismo y provocan las reacciones graves que pueden ocurrir en personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.
Este proceso se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Dependiendo de la gravedad de estas mutaciones, las personas con dos copias mutadas del gen DPYD en cada célula pueden manifestar los signos y síntomas de esta alteración, o pueden ser generalmente asintomáticas, pero en riesgo de reacciones tóxicas al fármaco fluoropirimidina. Los progenitores de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva son portadores cada uno de una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, las personas con una copia mutada del gen DPYD en cada célula pueden manifestar reacciones tóxicas a la fluoropirimidina.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DPYD, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).