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Colitis ulcerosa (ulcerative colitis) - Genes ABCB1, IL10RA, IL10RB, IL23R, IRF5 o PTPN2

           

La colitis ulcerosa, también conocida como enfermedad inflamatoria del intestino tipo colitis ulcerosa o proctocolitis idiopática, es una enfermedad crónica que afecta el aparato digestivo, caracterizada por la inflamación anormal de la superficie interior del recto y el colon. La inflamación suele dar lugar al desarrollo de úlceras en el intestino grueso. La colitis ulcerosa suele aparecer entre los 15 y 30 años, aunque puede hacerlo a otras edades. La inflamación tiende a producirse varias veces a lo largo de la vida, lo que hace que los signos y síntomas sean recurrentes.

Los síntomas más frecuentes de la colitis ulcerosa incluyen dolor abdominal y calambres, y diarrea frecuente, que suele tener sangre, pus o moco en las heces. Otros signos y síntomas incluyen náuseas, pérdida de apetito, fatiga y fiebre. El sangrado crónico del tejido intestinal inflamado y ulcerado puede provocar anemia en algunos individuos afectados. Las personas con esta afección tienen dificultades para absorber líquidos y nutrientes de la dieta y, con frecuencia tienen pérdida de peso. Los niños afectados suelen crecer más lentamente de lo normal. Con menos frecuencia, la colitis ulcerosa provoca problemas con la piel, las articulaciones, los ojos, los riñones o el hígado, probablemente debido a la inflamación anormal. Una complicación rara de la colitis ulcerosa es el megacolon tóxico, que puede ser potencialmente fatal. El megacolon tóxico implica un ensanchamiento del colon y sepsis. La colitis ulcerosa también aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de colon, especialmente en las personas en las que el colon se encuentra inflamado en su totalidad y en personas que han tenido colitis ulcerosa durante 8 o más años.

La colitis ulcerosa es una forma común de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). Otro tipo de enfermedad IBD, denominada enfermedad de Crohn, también provoca inflamación crónica de los intestinos. A diferencia de la colitis ulcerosa, que afecta sólo a la superficie interior del intestino grueso, la enfermedad de Crohn puede provocar inflamación en cualquier parte del sistema digestivo, y la inflamación se extiende más profundamente en el tejido intestinal.

La colitis ulcerosa es probablemente debida a una variedad de factores genéticos y ambientales. Algunos estudios han identificado docenas de variaciones de genes que pueden estar vinculados a la colitis ulcerosa; sin embargo, el papel de estas variaciones no se entiende completamente. Se especula que esta enfermedad puede ser debida a cambios en la función protectora de la mucosa intestinal o a una respuesta inmune anormal a las bacterias en el tracto digestivo, los cuales pueden ser influenciados por las variaciones genéticas. Varios de los genes que pueden estar asociados con la colitis ulcerosa están involucrados en la función protectora de los intestinos. La superficie interior de los intestinos ofrece una barrera que protege los tejidos del organismo de las bacterias que viven en los intestinos y de las toxinas que pasan a través del tracto digestivo. Se cree que una ruptura de esta barrera permite el contacto entre el tejido intestinal y las bacterias y toxinas, lo que puede desencadenar una reacción inmunitaria. Esta respuesta inmunitaria puede provocar la inflamación crónica y los problemas digestivos característicos de la colitis ulcerosa.

Otros genes asociados a enfermedades están involucrados en el sistema inmune, en particular en la maduración y función de las células T. Las células T identifican las sustancias extrañas y defienden al organismo contra la infección. Ciertas variaciones genéticas pueden hacer que algunos individuos sean más propensos a una respuesta inmunitaria hiperactiva frente a las bacterias y otros microbios en el intestino, lo que puede provocar la inflamación crónica que se produce en la colitis ulcerosa. Otra posible explicación es que la colitis ulcerosa se produce cuando el mal funcionamiento del sistema inmunológico ataca a las células intestinales, provocando inflamación.

El gen ABCB1 (ATP binding cassette subfamily B member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.12), codifica una proteína miembro de la subfamilia MDR/TAP. Los miembros de la subfamilia MDR/TAP están implicados en la resistencia a múltiples fármacos. La proteína codificada por este gen es una bomba de eflujo de fármaco dependiente de ATP para los compuestos xenobióticos con amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación del fármaco en células resistentes a múltiples fármacos y, con frecuencia media el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Esta proteína también funciona como un transportador en la barrera sangre-cerebro.

El gen IL10RA (interleukin 10 receptor subunit alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23), codifica una proteína receptora para la interleuquina 10. Esta proteína está estructuralmente relacionada con los receptores de interferón. Se ha demostrado que media la señal inmunosupresora de la interleuquina 10 y, por lo tanto, inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias. Este receptor promueve la supervivencia de las células progenitoras mieloides a través de la vía del receptor de insulina sustrato-2 / PI vía 3-kinase / AKT. La activación de este receptor da lugar a la fosforilación de tirosina de las quinasas JAK1 y TYK2.

El gen IL10RB (interleukin 10 receptor subunit beta), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.11), codifica una proteína de la familia de receptores de citoquinas. Se ha demostrado que se requiere la coexpresión de esta proteína y IL10RA para la transducción de señales inducida por IL10. El dímero IFNLR1/IL10RB es un receptor para los ligandos de citocinas IFNL2 y IFNL3 y media su actividad antiviral. El complejo ligando/receptor estimula la activación de la vía de señalización JAK/STAT que provoca la expresión de genes estimulados con IFN (ISG), que contribuyen al estado antiviral.

El gen IL23R (interleukin 23 receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p31.3), codifica la proteína receptor de la interleucina 23. Esta proteína está incrustada en la membrana celular de varios tipos de células del sistema inmune, incluyendo células T, células asesinas naturales (NK), monocitos y células dendríticas. Estas células identifican las sustancias extrañas y defienden al organismo contra infecciones y enfermedades. En la superficie celular, el receptor de la interleucina 23 interactúa con una proteína denominada interleucina 23. Cuando la proteína interleucina 23 se une a su receptor, se desencadenan una serie de señales químicas en el interior de la célula. Estas señales promueven la inflamación y ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmune a invasores extraños tales como las bacterias y los virus.

El gen IRF5 (interferon regulatory factor 5), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32), codifica una proteína denominada factor regulador de inteferón 5 (IRF5), que actúa como un factor de transcripción. Cuando un virus se detecta en una célula, el gen IRF5 codifica la proteína IRF5. La proteína se une a regiones específicas de ADN que regulan la actividad de los genes que codifican los interferones y otras citoquinas. Las citoquinas son proteínas que ayudan a combatir las infecciones mediante la inflamación y la regulación de la actividad de las células del sistema inmune. En particular, los interferones controlan la actividad de los genes que ayudan a bloquear la replicación del virus, y estimulan la actividad de ciertas células del sistema inmunitario conocidas como células asesinas naturales (células NK).

El gen PTPN2 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 2), situado en el brazo corto del cromosoma 18 (18p11.3-p11.2), codifica una proteína miembro de la familia de la proteína tirosina fosfatasa (PTP). Los miembros de la familia PTP comparten un motivo catalítico altamente conservado, que es esencial para la actividad catalítica. Las PTPs son conocidas por ser moléculas que regulan una variedad de procesos celulares incluyendo el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico, y la transformación de señalización oncogénica.

El patrón de herencia de la colitis ulcerosa es desconocida debido a que pueden estar involucrados muchos factores genéticos y ambientales. A pesar de que el patrón hereditario de esta enfermedad no está claro, el tener un familiar con colitis ulcerosa aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la colitis ulcerosa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCB1, IL10RA, IL10RB, IL23R, IRF5 o PTPN2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).