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Discapacidad intelectual relacionada con CASK (CASK-related intellectual disability) - Gen CASK   

       

La discapacidad intelectual relacionada con CASK es un desorden del desarrollo del cerebro con dos formas principales: la microcefalia con pontina e hipoplasia cerebelosa (MICPCH), y la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X (XL-ID) con o sin nistagmus. Dentro de cada una de estas formas, los varones suelen tener signos y síntomas más intensos que las mujeres; la MICPCH más grave afecta principalmente a las mujeres, probablemente debido a que sólo un pequeño número de varones sobreviven al nacimiento.

Las características asociadas a MICPCH incluyen microcefalia progresiva e hipoplasia del cerebelo y la protuberancia. Las personas con MICPCH tienen una discapacidad intelectual que suele ser grave. Estos individuos pueden tener alteraciones del sueño y manifestar conductas repetitivas anormales como auto-morderse o agitar las manos. Otros signos y síntomas de MICPCH incluyen convulsiones; pérdida auditiva neurosensorial; anomalías que afectan a los ojos como hipoplasia del nervio óptico, retinopatía y estrabismo;  rasgos faciales característicos que pueden incluir cejas arqueadas, una nariz corta y ancha,  surco nasolabial, maxilar superior sobresaliente, un mentón corto y orejas grandes. Además, estos individuos pueden tener hipotonía en el dorso junto con hipertonía y espasticidad en las extremidades, así como distonía.

La forma XL-ID con o sin nistagmus es una forma más leve de la discapacidad intelectual relacionada con CASK. La discapacidad intelectual en esta forma de la enfermedad puede variar de leve a grave, si bien algunas mujeres afectadas tienen una inteligencia normal. Alrededor de la mitad de los individuos afectados tienen nistagmus. Las convulsiones y los temblores también pueden ocurrir en esta forma.

Ambas formas de discapacidad intelectual relacionada con CASK (MICPCH y XL-ID), son debidas a alteraciones en la secuencia del gen CASK (calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase -MAGUK family-), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.4), que codifica la proteína calcio/calmodulina dependiente de la proteína serina quinasa (CASK). Esta proteína se encuentra principalmente en las neuronas, donde ayuda a controlar la expresión de otros genes que están implicados en el desarrollo del cerebro. También ayuda a regular el movimiento de neurotransmisores y de iones, que son necesarios para la señalización entre las neuronas. Además, algunos estudios sugieren que la proteína CASK también puede interactuar con la proteína codificada a partir del gen FRMD7, para promover el desarrollo de los nervios que controlan el movimiento del ojo.

Se han identificado más de 35 mutaciones del gen CASK en las personas con discapacidad intelectual relacionada con CASK. Estas alteraciones genéticas afectan a la función de la proteína de CASK en el desarrollo y función del cerebro. MICPCH es debido a mutaciones que eliminan la función de CASK, mientras que las mutaciones que alteran la función de esta proteína provocan XL-ID con o sin nistagmus. Los individuos afectados con nistagmus pueden tener mutaciones genéticas CASK que alteran la interacción entre la proteína de CASK y la proteína codificada a partir del gen FRMD7, lo que lleva a problemas con el desarrollo de los nervios que controlan el movimiento del ojo y, como consecuencia, a movimientos anormales de los ojos.

Este proceso se hereda con un patrón ligado al cromosoma X, debido a que el gen mutado responsable del proceso se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales en cada célula. En las mujeres, que tienen dos copias del cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una mutación en la única copia del gen en cada célula provoca la enfermedad. En la mayoría de los casos, los varones manifiestan síntomas más intensos de la enfermedad que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con discapacidad intelectual relacionada con CASK, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CASK, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).