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Mieloma múltiple (Multiple myeloma) - Genes BRAF, CCND1, FGFR3, IRF4, LIG4, MUM1 y cromosoma 14

           

El mieloma múltiple es un cáncer que se desarrolla en la médula ósea y que se caracteriza por anomalías en las células plasmáticas. Estas células anormales se multiplican sin control, incrementándose y alcanzando entre el 1% y la mayoría de las células de la médula ósea. Las células anormales forman tumores en el hueso, provocando dolor óseo y un aumento del riesgo de fracturas. Si los tumores interfieren con los nervios cercanos a los huesos, pueden dar lugar a entumecimiento o debilidad en los brazos o las piernas. Los individuos afectados también pueden padecer una pérdida de tejido óseo, sobre todo en el cráneo, la columna vertebral, las costillas y la pelvis. El deterioro óseo puede provocar hipercalcemia, lo que puede dar lugar a náuseas, pérdida de apetito, sed excesiva, fatiga, debilidad muscular y confusión.

Las células plasmáticas anormales en el mieloma múltiple producen proteínas que impiden el desarrollo de las células sanguíneas normales. Debido a ello, los individuos afectados pueden tener anemia, que puede provocar fatiga, debilidad, y piel pálida; leucopenia, que puede dar lugar a un sistema inmune debilitado y frecuentes infecciones como la neumonía; y trombocitopenia, que pueden provocar hemorragia y hematomas. Además, los individuos afectados pueden manifestar problemas renales debido a la  hipercalcemia o a las proteínas tóxicas producidas por las células plasmáticas anormales.

Las personas con mieloma múltiple suelen manifestar la enfermedad alrededor de los 65 años de edad. Con el tiempo, los individuos afectados pueden desarrollar complicaciones que amenazan la vida, pero la velocidad a la que esto sucede es muy variable. Algunos individuos afectados son diagnosticados de forma incidental cuando se realizan pruebas para otros fines y no manifiestan síntomas durante años.

La causa del mieloma múltiple no está clara. Las mutaciones somáticas, se han identificado en las personas con mieloma múltiple. Algunos de estos cambios afectan a genes que desempeñan un papel crítico en la regulación de la división celular mediante su control. Las mutaciones en estos genes pueden interferir con la regulación del crecimiento y división celular, lo que resulta en la proliferación excesiva de células plasmáticas que caracterizan al mieloma múltiple. Las translocaciones son eventos somáticos frecuentes en el mieloma múltiple. Con mayor frecuencia, las translocaciones implican un intercambio entre el cromosoma 14 y otro cromosoma, lo que probablemente afecte a los genes que controlan el crecimiento y la división celular. Se estima que entre el 20 y el 60 por ciento de los casos de mieloma múltiple son debidos a una translocación que tiene lugar en la región 14q32 del cromosoma 14.

Los familiares cercanos de las personas con mieloma múltiple tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad por sí mismos, lo que sugiere que las variaciones hereditarias en ciertos genes pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad en algunos individuos. Por el contrario, otras variaciones genéticas heredadas parecen reducir el riesgo de desarrollar mieloma múltiple.

Existen ciertos factores no genéticos que aumentan el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. Estos factores incluyen la radioterapia u otra exposición a la radiación. La exposición a ciertas sustancias químicas, incluyendo benceno también se ha encontrado que aumenta el riesgo de mieloma. El benceno, un conocido carcinógeno, es un producto derivado del petróleo utilizado como disolvente industrial y un aditivo de la gasolina.

Algunos de los genes identificados en el desarrollo de mieloma múltiple incluyen los genes BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), CCND1 (cyclin D1), FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3), IRF4 (interferon regulatory factor 4), LIG4 (DNA ligase 4) y MUM1 (melanoma associated antigen mutated 1).

El gen BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34), codifica una proteína que ayuda a transmitir las señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular. Esta proteína es parte de una vía de señalización conocida como la vía RAS / MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía RAS / MAPK regula el crecimiento y la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis celular. La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes, lo que significa que una mutación en ellos tiene el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas.

El gen CCND1 (cyclin D1), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), codifica una proteína que pertenece a la familia ciclina. Las ciclinas actúan como reguladores de las quinasas CDK. Específicamente, esta ciclina forma un complejo que actúa como una subunidad reguladora de CDK4 o CDK6, cuya actividad se requiere para el ciclo celular G1 / S de transición. Se ha demostrado que esta proteína interactúa con la proteína supresora de tumores Rb y la expresión de este gen es regulada positivamente por Rb.

El gen FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas juegan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración de asumir funciones especializadas. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

El gen IRF4 (interferon regulatory factor 4), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p25.3), codifica una proteína que pertenece a la familia IRF (interferón factor regulador) de factores de transcripción, que se caracteriza por un dominio único de unión al ADN en grupo de repetición de cinco triptófano. Los FRI son importantes en la regulación de los interferones que participan en la respuesta a la infección por virus, y en la regulación de genes de interferón-inducible. Una translocación cromosómica que implica este gen y el locus IgH, t (6; 14) (p25; q32), puede ser una causa de mieloma múltiple.

El gen LIG4 (DNA ligase 4), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q33-q34), codifica una ADN ligasa que se une a fragmentos de cadenas simples en un polidesoxinucleótido de cadena doble en una reacción dependiente de ATP. Esta proteína es esencial para la recombinación V (D) J y la reparación de roturas del ADN bicatenario (OSD) a través de la recombinación no homóloga (NHEJ). Esta proteína forma un complejo con el entrecruzamiento introducido por los rayos X complementando a la proteína 4 (XRCC4) y, además, interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK). Tanto XRCC4 como DNA-PK soe sabe que son necesarios para NHEJ.

El gen MUM1 (melanoma associated antigen mutated 1), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), interviene en la vía de respuesta al daño en el ADN, contribuyendo al mantenimiento de la arquitectura de la cromatina. Se agrupa en las proximidades de las roturas en el ADN por TP53BP1 y desempeña un papel complementario para facilitar los cambios inducidos por el daño en la cromatina y promover la relajación de la cromatina. Se requiere para la reparación eficiente del ADN y la supervivencia celular después del daño en el ADN.

El mieloma múltiple generalmente no se hereda sino que surge de mutaciones somáticas en las células plasmáticas. Un aumento del riesgo de desarrollar mieloma múltiple parece tener lugar en algunas familias, pero el patrón de herencia es desconocido.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con mieloma múltiple, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BRAF, CCND1, FGFR3, IRF4, LIG4 y MUM1, respectivamente, así como de las principales regiones afectadas en la región 14q32 del cromosoma 14, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).