Noonan con léntigos multiples, Síndrome de ...; Síndrome LEOPARD; Lentiginosis miocárdica (Noonan syndrome with multiple lentigines) - Genes PTPN11, RAF1, BRAF y MAP2K1

El síndrome de Noonan con léntigos múltiples, también conocido como síndrome LEOPARD o lengitinosis miocardiopática, es un desorden multisistémico caracterizado por anomalías faciales, dermatológicas y cardíacas. Su nombre es un acrónimo de las principales manifestaciones que se le asocian: lentiginosis, trastornos en el ECG, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, alteraciones en los genitales, retraso del crecimiento y sordera (“Lengitines, ECG conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, Retardation of growth, sensorineural Deafness”).

 El más frecuente entre los defectos cardíacos es la cardiomiopatía hipertrófica, que afecta aproximadamente al 80 % de las personas con síndrome de Noonan con léntigos múltiples, seguido de la estenosis pulmonar (20 %). Otras características frecuentes pueden incluir manchas denominadas “café con leche”, anomalías en el tórax como pectus excavatum o tórax en forma de quilla, criptorquidia e hipospadia en los varones, ovarios poco desarrollados o retraso de la pubertad en las mujeres, hipotonía, discapacidad intelectual leve y retraso en el crecimiento. Además de estas manifestaciones, las personas con síndrome de Noonan con léntigos múltiples pueden tener una apariencia facial característica. Además del hipertelorismo ocular, los individuos afectados pueden tener ptosis palpebral, labios gruesos y orejas de implantación baja.

La incidencia de esta anomalía se desconoce, pero se cree que está infradiagnosticada, especialmente por los casos más leves y/o por ausencia de lentiginosis. Muchos de los signos y síntomas del síndrome de Noonan con léntigos múltiples también se producen en un proceso similar denominado síndrome de Noonan. Aunque puede ser difícil distinguir los dos síndromes en la primera infancia, las características de ambas difieren más tarde en la vida. El síndrome de Noonan con léntigos múltiples es uno de un grupo de alteraciones relacionadas conocidas colectivamente como RASopatías. Todas estas entidades tienen signos y síntomas similares y son debidos a cambios en la misma vía de señalización celular. Además del  síndrome de Noonan con léntigos múltiples, las RASopatías incluyen el síndrome de Noonan, el síndrome cardio-facio-cutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11), RAF1 (Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase), BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase) y MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1). Aproximadamente el 85 % de las personas afectadas tienen mutaciones en el gen PTPN11. Otro 10 % de los individuos afectados presentan mutaciones en el gen RAF1. Las mutaciones en los genes BRAF y MAP2K1, se han descrito en un reducido número de individuos, por lo que las mutaciones en estos genes asociadas con el desarrollo de este síndrome se consideran raras. Una pequeña proporción de las personas afectadas no tienen una mutación identificada en cualquiera de estos genes. En estas personas, la causa de la enfermedad es desconocida.

Los genes PTPN11, RAF1, BRAF y MAP2K1 codifican proteínas que están implicadas en importantes vías de señalización necesarias para la adecuada formación de varios tipos de tejidos durante el desarrollo. Estas proteínas también desempeñan un papel en la regulación de la división celular, la migración celular y la diferenciación celular.

El gen PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24), codifica una tirosina fosfatasa 2 con homología a Src (SHP2) que contiene dos dominios de homología a Src-2 (N-SH2 y C-SH2), y un dominio catalítico fosfatasa. Las proteínas de la familia tirosina fosfatasa son conocidas por ser moléculas de señalización que regulan gran variedad de procesos celulares, tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. SHP2 ayuda a regular la activación de la vía de señalización RAS / MAPK. De hecho SHP2 es un componente clave de diversas vías de transducción de señales, que controlan los procesos de desarrollo proteico, incluyendo la formación de las válvulas semilunares cardíacas y la diferenciación celular hematopoyética. Se han identificado al menos 11 mutaciones en el gen PTPN11 asociadas al síndrome de Noonan con léntigos múltiples. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína SHP2. Una mutación frecuente reemplaza el aminoácido tirosina por el aminoácido cisteína en la posición 279 (Tyr279Cys o Y279C). Otra mutación reemplaza el aminoácido treonina por el aminoácido metionina en la posición 468 en la proteína SHP2 (Thr468Met o T468M). Se cree que todas las alteraciones conocidas en el gen PTPN11 asociadas al síndrome alteran la función normal de la proteína. Esta disminución de la función de la proteína SHP2 altera la activación de la vía de señalización RAS / MAPK. Esta regulación deficiente puede dar lugar a las diversas características del síndrome. Aunque el gen PTPN11 es un oncogén, no parece que una reducción de la función de esta proteína aumente el riesgo de cáncer en las personas afectadas.

El gen RAF1 (Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase), localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25), es un oncogén que codifica una proteína que forma parte de la vía de señalización RAS / MAPK. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen RAF1 en las personas con el síndrome de Noonan con léntigos múltiples. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína RAF1. Una mutación reemplaza el aminoácido serina por el aminoácido leucina en la posición 257 en la proteína RAF1 (Ser257Leu o S257L). La otra mutación reemplaza al aminoácido leucina por el aminoácido valina en la posición 613 en la proteína RAF1 (Leu613Val o L613V). Se cree que estos cambios activan de forma anormal la proteína RAF1, lo que interrumpe la regulación de la vía de señalización RAS / MAPK, que controla las funciones celulares tales como el crecimiento y la división. Esta regulación deficiente puede dar lugar a las diversas características del síndrome de Noonan con léntigos múltiples.

El gen BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34), codifica una proteína que ayuda a transmitir las señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular. Esta proteína es parte de una vía de señalización conocida como la vía RAS / MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía RAS / MAPK regula el crecimiento y la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis celular. La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes, lo que significa que una mutación en ellos tiene el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. Las mutaciones identificadas hasta el momento en el gen BRAF asociadas al síndrome de Noonan con léntigos múltiples (al menos 2), cambian aminoácidos individuales en la proteína BRAF. Una mutación reemplaza el aminoácido treonina por el aminoácido prolina en la posición 241 en la proteína BRAF (Thr241Pro o T241P). La otra mutación reemplaza el aminoácido leucina por el aminoácido fenilalanina en la posición 245 en la proteína BRAF (Leu245Phe o L245F). Se cree que estos cambios genéticos activan de forma anormal la proteína BRAF, lo que interrumpe la regulación de la vía de señalización RAS / MAPK que controla las funciones celulares tales como el crecimiento y la división. Esta regulación deficiente puede dar lugar a las diversas características del síndrome.

Por último, el gen MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q22.1-q22.33), codifica la síntesis de una proteína conocida como proteína quinasa MEK1. Esta proteína es parte de la vía de señalización RAS / MAPK. La proteína quinasa MEK1 parece ser esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento y para la supervivencia después del nacimiento. Al menos una mutación en el gen MAP2K1 se ha identificado en las personas afectadas. Esta mutación reemplaza el aminoácido ácido glutámico por el aminoácido glicina en la posición 102 en la proteína quinasa MEK1 (Glu102Gly o E102G). Es probable que este cambio provoque un aumento de la activación de la vía de señalización RAS / MAPK en las células de todo el organismo. El aumento en la señalización interfiere con el desarrollo normal de muchos órganos y tejidos, dando lugar a los rasgos característicos de este síndrome.

El síndrome de Noonan con léntigos múltiples se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Noonan con léntigos múltiples, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PTPN11, RAF1, BRAF y MAP2K1, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones del gen PTPN11, responsable de la mayoría de los casos del síndrome, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en este gen, se ofrece la posibilidad de completar el estudio mediante la amplificación y secuenciación del resto de genes.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).