Leucodistrofia autosómica dominante con enfermedad autónoma (Autosomal dominant leukodystrophy with autonomic disease) - Gen LMNB1
La leucodistrofia autosómica dominante con enfermedad autónoma (ADLD), también conocida como leucodistrofia desmielinizante autosómica dominante del adulto, es una de un grupo de procesos genéticos denominados leucodistrofias. Las leucodistrofias se caracterizan por anomalías de la materia blanca del sistema nervioso que se compone de fibras nerviosas cubiertas por mielina. La mielina aísla y protege las fibras nerviosas y promueve la transmisión rápida de los impulsos nerviosos.
Las personas con ADLD manifiestan los signos y síntomas de la enfermedad en la edad adulta, por lo general en la década de los cuarenta o cincuenta. Con frecuencia, los primeros signos de la enfermedad implican problemas con el sistema nervioso autónomo. Estos problemas incluyen dificultad con la función intestinal y vesical, hipotensión ortostática, y la disfunción eréctil en los varones. En raras ocasiones, las personas afectadas padecen anhidrosis, lo que puede provocar una temperatura corporal peligrosamente alta. Con frecuencia, tras el inicio de los problemas del sistema nervioso autónomo, las personas afectadas padecen dificultades de movimiento. Los individuos afectados pueden tener espasticidad o debilidad, temblor rítmico involuntario, ataxia, dismetría y adiadococinesia. Estos problemas de movimiento por lo general afectan primero a las piernas, pero a medida que la enfermedad progresa, afecta a los brazos y, finalmente, al rostro. En algunas personas con ADLD, los síntomas empeoran durante los episodios de fiebre, infecciones o exposición al calor.
En general, la inteligencia no se ve afectada; sin embargo, las personas que han tenido ADLD durante mucho tiempo pueden padecer demencia. La ADLD progresa lentamente, y los individuos afectados generalmente sobreviven de 10 a 20 años después de la aparición de los síntomas.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen LMNB1 (lamin B1), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q23.2), que codifica la proteína lamina B1. Lamina B1 es una proteína estructural de los filamentos intermedios, los cuales proporcionan estabilidad y fuerza a las células. Lamina B1 es un componente de apoyo de la envoltura nuclear. Concretamente, esta proteína se encuentra en la envoltura nuclear. Como parte de la envoltura nuclear, lamina B1 ayuda a regular el movimiento de las moléculas entre el interior y exterior del núcleo. La proteína también juega un papel en la copia de ADN en la preparación para la división celular y la expresión de muchos genes por estar involucrada en la organización de los cromosomas en el núcleo.
Se han identificado al menos 30 mutaciones en el gen LMNB1 en las personas con leucodistrofia autosómica dominante con enfermedad autónoma (ADLD). Casi todos los casos de ADLD son debidos a una duplicación del gen LMNB1. Como consecuencia de esta duplicación, se codifica más lamina B1 de lo normal. En casos raros, una deleción de material genético cerca del comienzo del gen LMNB1 da lugar a una mayor producción de lamina B1. Aunque la lamina B1 se encuentra en las células de todo el organismo, parece que las células en el cerebro son especialmente sensibles a los cambios en la lamina B1. Los oligodendrocitos parecen estar particularmente afectados. Un aumento de la actividad de lamina B1 provoca una disminución de la expresión de genes que son importantes para la función de la mielina. Además, un aumento en la cantidad de lamina B1 en las células da lugar a un endurecimiento de la envoltura nuclear, lo que puede provocar problemas con la función celular. Con el tiempo, estos cambios dan lugar a reducción en la producción y mantenimiento de mielina.
En al menos una familia con ADLD, este proceso es debido a una pérdida de material genético cerca del comienzo del gen. Se cree que esta deleción elimina una región reguladora de ADN que ayuda a controlar la expresión del gen LMNB1. Como consecuencia de la pérdida de esta región, el gen LMNB1 se sobreexpresa y aumenta la síntesis de lamina B1, similar a los casos que son debidos a una duplicación de LMNB1.
En las personas con ADLD, la desmielinización se produce con frecuencia en el sistema nervioso central años antes de desarrollar problemas de movimiento. La desmielinización de la médula espinal probablemente contribuye a los problemas del sistema nervioso autónomo por alterar la transmisión de las señales nerviosas del cerebro al organismo. Los problemas de movimiento se deben probablemente a la desmielinización en el cerebelo y de las células nerviosas del tracto corticoespinal.
Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor afectado.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la leucodistrofia autosómica dominante con enfermedad autónoma (ADLD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen LMNB1, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).