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Leucoencefalopatía con afectación del tálamo y tronco cerebral y lactato elevado (Leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate) - Gen EARS2

La leucoencefalopatía con afectación del tálamo y del tronco cerebral y, lactato elevado (LTBL) es un proceso que afecta al cerebro. Este proceso es uno de un grupo de alteraciones genéticas denominadas leucodistrofias, caracterizadas por anomalías de la materia blanca del sistema nervioso. La materia blanca se compone de fibras nerviosas cubiertas por mielina, que aísla las fibras nerviosas y promueve la rápida transmisión de los impulsos nerviosos.

En particular, la LTBL se caracteriza por diversos cambios en el cerebro que pueden ser vistos a través de imágenes de resonancia magnética. Estas anomalías implican generalmente la materia blanca en el cerebro y el cerebelo, si bien pueden verse también en otras regiones del cerebro, incluyendo el tronco cerebral. Las regiones del cerebro afectadas incluyen el tálamo, el mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo. Además, en los individuos afectados puede producirse una reducción del cuerpo calloso. Los individuos más afectados, tienen altas concentraciones de lactato en el cerebro y otras partes del organismo.

La gravedad de la enfermedad puede ser variable. Los individuos con afectación leve generalmente desarrollan signos y síntomas después de los 6 meses de edad. En estos individuos es frecuente la regresión psicomotora, la espasticidad y una irritabilidad extrema, y algunas personas con LTBL leve desarrollan convulsiones. Sin embargo, después de los 2 años de edad, los signos y síntomas de la enfermedad mejoran: los niños afectados recuperan algunas habilidades psicomotoras, las convulsiones se reducen o desaparecen, y descienden las concentraciones de lactato.

Por su parte, los individuos con afectación grave manifiestan características que comienzan poco después del nacimiento. Estos niños suelen tener retraso psicomotor, hipotonía, distonía, espasticidad muscular y convulsiones. Algunos individuos tienen acidosis láctica, lo que puede provocar problemas respiratorios graves y un ritmo cardíaco anormal. La insuficiencia hepática se produce en algunos recién nacidos afectados de forma grave. En los casos graves, los signos y síntomas no mejoran y pueden ser potencialmente fatales.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen EARS2 (glutamyl-tRNA synthetase 2, mitocondrial), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.2), que codifica la enzima mitocondrial glutamil-ARNt sintetasa. Esta enzima es importante en la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Aunque la mayor síntesis de proteínas se produce en el citoplasma, algunas proteínas se sintetizan en las mitocondrias. Durante la síntesis de proteínas, ya sea en las mitocondrias o en el citoplasma, el ARNt ayuda a ensamblar los aminoácidos en una cadena que forma la proteína. Cada ARNt lleva un aminoácido específico a la cadena en crecimiento. Las enzimas aminoacil-ARNt sintetasas, incluyendo la glutamil-ARNt sintetasa mitocondrial, contribuyen a añadir un aminoácido particular a un ARNt específico. En concreto, la glutamil-ARNt sintetasa mitocondrial une el aminoácido glutamato al correcto ARNt, lo que ayuda a asegurar que se añade glutamato en el lugar adecuado en la proteína mitocondrial.

Se han descrito al menos 23 mutaciones en el gen EARS2 en individuos con leucoencefalopatía con afectación del tálamo y tronco cerebral y lactato elevado (LTBL). Estos cambios genéticos probablemente reducen la cantidad de glutamil-ARNt sintetasa mitocondrial. Se cree que una deficiencia de esta proteína inhibe la constitución normal de nuevas proteínas en las mitocondrias. Aunque algunos autores indican que una alteración en la  constitución de proteínas interrumpe la producción de energía mitocondrial, no está claro exactamente cómo las mutaciones genéticas EARS2 dan lugar a las características de LTBL.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con leucoencefalopatía con afectación del tálamo y del tronco cerebral y lactato elevado (LTBL), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen EARS2, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).