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Hartsfield, Síndrome de …, (Hartsfield syndrome) - Gen FGFR1

El síndrome de Hartsfield (o síndrome de Hartsfield-Bixler-DeMyer) es un proceso poco frecuente caracterizado por holoprosencefalia (una anomalía del desarrollo del cerebro), junto con una malformación de las manos y de los pies conocida como ectrodactilia.

A comienzos del desarrollo, antes del nacimiento, el cerebro se divide normalmente en dos mitades, los hemisferios derecho e izquierda. La holoprosencefalia se produce cuando el cerebro no se divide correctamente. En las formas más graves de la holoprosencefalia, el cerebro no se divide en absoluto. Estos individuos afectados tienen un ojo central (ciclopía) y una estructura nasal tubular situada por encima del ojo (proboscis). La mayoría de los recién nacidos con holoprosencefalia grave fallecen antes del nacimiento o poco después. En los casos menos graves de holoprosencefalia, el cerebro se divide parcialmente. La esperanza de vida de estas personas afectadas depende de la gravedad de los signos y síntomas.

Con frecuencia, las personas con síndrome de Hartsfield tienen otras anomalías cerebrales asociadas con la holoprosencefalia. Los individuos afectados pueden tener un mal funcionamiento de la hipófisis. Debido a que la disfunción pituitaria provoca la ausencia parcial o total de estas hormonas, puede provocar una variedad de alteraciones. Estas incluyen la diabetes insípida, que altera el equilibrio entre la ingesta de líquidos y la excreción de la orina; una deficiencia de la hormona de crecimiento, lo que lleva a retraso en el crecimiento; e hipogonadismo hipogonadotrópico, que afecta a la producción de hormonas que dirigen el desarrollo sexual. La disfunción en otras partes del cerebro puede provocar convulsiones, dificultades en la alimentación, y problemas que regulan los patrones de temperatura corporal y el sueño. Además, las personas con síndrome de Hartsfield padecen de leve a grave retraso en el desarrollo.

La otra característica esencial del síndrome de Hartsfield es la ectrodactilia. La ectrodactilia ocasiona una deformidad de las extremidades en la que hay ausencia de partes o de dígitos completos y, con frecuencia, sindactilia. Otras características que se han descrito en las personas con síndrome de Hartsfield incluyen craneosinostosis, defectos cardíacos, anomalías de las vértebras y genitales anormales. Algunas personas afectadas tienen características faciales distintivas, incluyendo hipertelorismo o hipotelorismo, orejas anormalmente reducidas en tamaño o de forma inusual, y labio leporino con o sin paladar hendido.

El síndrome de Hartsfield es debido a mutaciones en el gen FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), localizado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.23), que codifica el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1 (FGFR1). Este receptor interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) para activar la señalización en el interior de las células. La señalización a través de la proteína FGFR1 participa en muchos procesos críticos, tales como la división celular, la regulación del crecimiento celular y la maduración celular. Esta señalización es importante para el desarrollo normal y el crecimiento de varias partes del organismo, incluyendo el cerebro, los huesos craneofaciales y, los huesos de las manos y los pies.

Al menos se han identificado siete mutaciones en el gen FGFR1 en las personas con síndrome de Hartsfield. Algunas de estas mutaciones afectan a una de las dos copias del gen FGFR1 en cada célula, dando lugar a la forma autosómica dominante de la enfermedad. Se  cree que estas mutaciones tienen un efecto "dominante negativo", lo que significa que la versión de la proteína FGFR1 codificada a partir de la copia mutada del gen interfiere con la actividad de la versión de la proteína a partir de la copia normal del gen. En otros casos, las mutaciones se producen en ambas copias del gen FGFR1, dando lugar a la forma autosómica recesiva de la enfermedad. Todas las mutaciones asociadas con el síndrome Hartsfield reducen en gran medida o eliminan la función de la proteína FGFR1, incluyendo su capacidad para unirse a los FGFs. Como consecuencia, el receptor no es capaz de transmitir señales correctamente, lo que afecta a muchos aspectos del desarrollo normal. Sin embargo, no está claro cómo estos cambios dan lugar específicamente a holoprosencefalia y ectrodactilia, los rasgos característicos del síndrome de Hartsfield.

El síndrome de Hartsfield puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En estos casos, el síndrome suele ser debido a mutación en el gen FGFR1 que se produce durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. La mayoría de estos individuos afectados no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia. Sin embargo, en un pequeño número de casos, las personas con síndrome de Hartsfield han heredado el gen alterado de un progenitor afectado que tiene una mutación en el gen FGFR1 sólo en las células reproductivas, un fenómeno conocido como mosaicismo germinal. Con menos frecuencia, el síndrome de Hartsfield se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Hartsfield, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FGFR1, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).