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Encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 (MECP2-related severe neonatal encephalopathy) - Gen MECP2

           

La encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2, es un proceso neurológico que afecta principalmente a los varones y causa disfunción cerebral. Los varones afectados tienen microcefalia, hipotonía, alteraciones del movimiento, rigidez y convulsiones. Los recién nacidos con esta afección parecen normales al nacer, pero desarrollan encefalopatía grave a lo largo de la primera semana de vida. Estos recién nacidos tienen una mala alimentación, lo que lleva a retraso del crecimiento. Los individuos con encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 padecen discapacidad intelectual moderada o profunda, retraso en el desarrollo de las habilidades motoras y problemas respiratorios, que pueden incluir episodios en los que la respiración disminuye o se detiene durante períodos cortos. A medida que el niño crece, los episodios de apnea tienden a durar más tiempo, especialmente durante el sueño, y los recién nacidos afectados requieren con frecuencia el uso de ventilación mecánica. La mayoría de los varones afectados no viven más allá de los 2 años debido a insuficiencia respiratoria.

La encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 es la afección más grave de un espectro de alteraciones con la misma causa genética. La más leve es el síndrome PPM-X, seguido por el síndrome de duplicación MECP2, el síndrome de Rett (que afecta exclusivamente a las mujeres), y finalmente la encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2.

La encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 es un proceso genético ligado al cromosoma X (Xq28). Su base genética radica en la mutación del gen MECP2 (Methyl-CpG Binding Protein 2) del cromosoma X, que codifica la proteína 2 de fijación a CpG (CpG corresponde a secuencias de nucleótidos alternantes de citosina metilada y de guanina). Esta proteína posee 486 aminoácidos y su síntesis depende de 4 exones con 1.775 pares de bases. Esta proteína se encarga de llevar a cabo la silenciación de algunos genes fijándose a los pares alternativos de CpG, donde la citosina de los nucleótidos está metilada. Para ello, la proteína se fija a través de dominios de la estructura de su molécula de fijación a metilo (MBD: Methyl Binding Domains), silenciando la transcripción génica a través del dominio de represión transcripcional (TRD: Transcriptional Represion Domain). La proteína MECP2 está presente en las células de todo el organismo, aunque es particularmente abundante en las células cerebrales. En el cerebro, la proteína MECP2 es importante para la función de varios tipos de células, incluyendo las neuronas. La proteína probablemente juega un papel en el mantenimiento de la sinapsis entre las neuronas, donde se produce la comunicación de célula a célula. Muchos de los genes que se sabe que son regulados por la proteína MECP2 desempeñan un papel en la función normal del cerebro, en particular el mantenimiento de la sinapsis.

Se han descrito al menos 19 mutaciones en el gen MECP2 en individuos con encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2. Muchas de las mutaciones del gen MECP2 responsables de esta enfermedad en los varones provocan un proceso similar denominado síndrome de Rett en las mujeres. La mayoría de estas mutaciones cambian pares de bases individuales, insertan o borran pares de bases en el gen, o cambian la forma en la que se codifica la proteína a partir del gen. Estos cambios en el ADN alteran la estructura de la proteína MECP2 o reducen la cantidad de proteína que se codifica. Como consecuencia, las células no tienen suficiente proteína MECP2 para unirse al ADN y regular otros genes. Una deficiencia de MECP2 altera la actividad de los genes que normalmente están controlados por esta proteína. Las mutaciones en el gen MECP2 también pueden interrumpir el corte y unión alternativa de proteínas críticas para la comunicación entre neuronas. Aunque estos defectos interrumpen el desarrollo normal del cerebro, no queda claro cómo las mutaciones del gen MECP2 dan lugar a los signos y síntomas de esta enfermedad.

La encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 se hereda con un patrón ligado al cromosoma X, debido a que el gen mutado responsable de la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales en cada célula. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una mutación en la única copia del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, los varones con encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2 heredan la mutación de una madre con problemas neurológicos leves o de una madre sin características relacionadas con la mutación. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es por lo general suficiente para expresar la afección. Sin embargo, las mujeres con una mutación en el gen MECP2 no desarrollan encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2. En lugar de ello, por lo general desarrollan el síndrome de Rett, que tiene signos y síntomas que incluyen discapacidad intelectual, convulsiones y problemas de movimiento. Las mujeres con una duplicación del gen MECP2 tienden a no ser afectadas o menos gravemente afectadas que los varones debido a que el cromosoma X que contiene la duplicación puede estar inactiva en muchas de sus células debido a un proceso llamado inactivación de X. A comienzos del desarrollo embrionario en las mujeres, uno de los dos cromosomas X está permanentemente inactivado en las células somáticas. La inactivación de X asegura que las mujeres, al igual que los varones, sólo tienen una copia activa del cromosoma X en cada célula. Por lo general, la inactivación de X ocurre aleatoriamente, de manera que cada cromosoma X es activo en aproximadamente la mitad de las células del organismo. A veces la inactivación de X no es aleatoria, y un cromosoma X está activo en más de la mitad de las células. Cuando la inactivación de X no ocurre aleatoriamente, se denomina inactivación de X sesgada. Con frecuencia, las mujeres con una duplicación de genes MECP2 tienen una inactivación de X sesgada, lo que deriva en la inactivación del cromosoma X que contiene la duplicación en la mayoría de las células del organismo. Aunque esta inactivación de X sesgada asegura que el cromosoma con el gen MECP2 normal es activo con mayor frecuencia, algunas de estas mujeres desarrollan problemas de conducta y psiquiátricos que se cree que están relacionados con el material genético adicional. Aunque no está claro por qué estas características se desarrollan en un pequeño número de mujeres con inactivación de X sesgada, se cree que en estas mujeres algunas células en el cerebro pueden tener un patrón diferente de inactivación de X que las células en el resto del organismo, de modo que el cromosoma X con el gen MECP2 duplicado es activo, dando lugar a los problemas de conducta y psiquiátricos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con encefalopatía neonatal grave relacionada con MECP2, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen MECP2, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).