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Megalencefalia-Polimicrogiria-Polidactilia-Hidrocéfalo, Síndrome de …, (Megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome) - Genes AKT3CCND2PIK3R2           

El síndrome de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocéfalo (MPPH) es un proceso poco frecuente que afecta principalmente al desarrollo del cerebro. Los individuos afectados nacen con un cerebro y tamaño de la cabeza anormalmente grandes que continúa creciendo rápidamente durante los 2 primeros años de vida. El síndrome de MPPH también se asocia con una anomalía cerebral denominada polimicrogiria perisilviana bilateral (BPP), en la que la superficie del cerebro generalmente tiene muchos pliegues. En las personas con BPP, la región perisilviana desarrolla demasiados pliegues irregulares e inusualmente pequeños. Otras anomalías cerebrales, incluyendo la hidrocefalia, también se han descrito en personas con síndrome de MPPH.

Los problemas con el desarrollo del cerebro dan lugar a una variedad de signos y síntomas neurológicos, entre los que se incluyen retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, epilepsia y disfunción oromotora. Esta última puede dar lugar a babeo, disfagia y retraso en el lenguaje expresivo. Aproximadamente la mitad de las personas con síndrome de MPPH tienen polidactilia postaxial. Las anomalías cerebrales características del síndrome de MPPH también se encuentran en una afección estrechamente relacionada denominada síndrome de megalencefalia con malformación capilar (MCAP). Sin embargo, MCAP incluye malformaciones capilares y varias otras características que no suelen ser parte del síndrome MPPH.

El síndrome de MPPH puede ser debido a mutaciones en el gen AKT3 (AKT serine/threonine kinase 3), CCND2 (cyclin D2) o PIK3R2 (phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 2). Las proteínas codificadas a partir de los tres genes están involucradas en la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR. Esta señalización influye en muchas funciones celulares críticas, incluyendo la síntesis de nuevas proteínas, el crecimiento y la proliferación celular, así como la supervivencia de las células. La vía PI3K-AKT-mTOR es esencial para el desarrollo normal de muchas partes del organismo, incluido el cerebro.

El gen AKT3 (AKT serine/threonine kinase 3), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q43-q44), codifica una proteína que es más activa en el sistema nervioso. La proteína AKT3 es un regulador clave de la vía PI3K-AKT-mTOR. Los estudios sugieren que la proteína AKT3 desempeña un papel crítico en la determinación del tamaño del cerebro. Se han descrito varias mutaciones en el gen AKT3 responsables del desarrollo del síndrome de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocéfalo (MPPH). Cada una de las mutaciones conocidas cambia un solo aminoácido en la proteína AKT3. Estos cambios se describen como mutaciones de "ganancia de función" debido a que aumentan la actividad de la proteína. El incremento de la actividad aumenta la señalización química a través de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que provoca un crecimiento y división celular excesivos. El aumento del número de células da lugar a un crecimiento rápido y anormal del cerebro que comienza antes del nacimiento.

El gen CCND2 (cyclin D2), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.32), codifica la proteína ciclina D2. Las ciclinas son una familia de proteínas que controlan cómo las células avanzan a través del ciclo de múltiples etapas de la división celular. La ciclina D2 ayuda a regular un paso en el ciclo denominado transición G1-S, en el que la célula se desplaza desde la fase G1, cuando el crecimiento celular se produce, hasta la fase S, cuando el ADN de la célula se copia para la división celular. La función de cyclin D2 en el ciclo de división celular hace que sea un controlador clave de la tasa de crecimiento y la proliferación celular en el organismo. La proteína ciclina D2 está regulada por la vía PI3K-AKT-mTOR. Se ha identificado al menos siete mutaciones en el gen CCND2 en personas con síndrome de MPPH. Cada una de las mutaciones conocidas cambia un solo aminoácido en la proteína ciclina D2. Estos cambios evitan que la proteína se descomponga cuando ya no se necesita. La acumulación de ciclina D2 en las células desencadena que continúen  dividiéndose cuando de otro modo no lo harían, dando lugar a la proliferación celular anormal. En el cerebro, el aumento del número de células provoca un crecimiento rápido y anormal del cerebro. Aunque los dígitos adicionales están probablemente relacionados con la proliferación anormal celular en las manos y los pies, no está claro cómo una acumulación de ciclina D2 contribuye a la polidactilia.

El gen PIK3R2 (phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 2), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.11), codifica la subunidad P85β de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La función principal de la subunidad, es regular la actividad de la enzima PI3K. PI3K es una quinasa que fosforila ciertas moléculas de señalización, lo que desencadena una serie de reacciones adicionales como parte de la vía PI3K-AKT-mTOR. Se han descrito al menos cuatro mutaciones en el gen PIK3R2 responsables del síndrome de MPPH. Cada una de las mutaciones conocidas cambia un solo aminoácido en la subunidad P85β de PI3K. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido arginina en la posición 373 (Gly373Arg o G373R). Todas las mutaciones se describen como mutaciones de "ganancia de función" debido a que aumentan la actividad de PI3K. El incremento de la actividad aumenta la señalización química a través de la vía PI3K-AKT-mTOR, y da lugar a un crecimiento y división celular excesivos.

El síndrome de MPPH se considera un proceso autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la afección. Casi todos los casos son debidos a nuevas mutaciones genéticas (de novo) que ocurren durante la formación de células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes del síndrome en su familia. En un pequeño número de casos, las personas con síndrome de MPPH han heredado el gen alterado de un progenitor no afectado que tiene una mutación sólo en sus células reproductivas, un fenómeno conocido como mosaicismo de la línea germinal. Rara vez, este síndrome también puede ser debido a un mosaicismo somático, en el cual algunas de las células de una persona afectada tienen una mutación genética y otras no. Los cambios genéticos, conocidos como mutaciones somáticas, surgen aleatoriamente en una célula durante el desarrollo embrionario. A medida que las células continúan dividiéndose, sólo las células que surgen de la primera célula anormal tendrán la mutación.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocéfalo (MPPH), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AKT3CCND2PIK3R2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).