Miopatía de agregado tubular (Tubular aggregate myopathy) - Genes STIM1 y ORAI1
La miopatía de agregado tubular es una enfermedad que afecta principalmente a los músculos esqueléticos, provocando dolor muscular, calambres o debilidad, que comienza en la infancia y empeora con el tiempo. Aunque los músculos de los miembros superiores también pueden estar implicados, los músculos de los miembros inferiores son los más afectados. Los individuos afectados pueden tener dificultad para correr, subir escaleras o levantarse de una posición de cuclillas. La debilidad también puede dar lugar a una marcha inusual. Además, algunas personas afectadas desarrollan contracturas en los brazos y las piernas.
Los músculos esqueléticos están normalmente formados por dos tipos de fibras, tipo I y tipo II, en cantidades aproximadamente iguales. Las fibras de tipo I, también denominadas fibras de contracción lenta, se utilizan para actividades sostenidas, tales como caminar largas distancias. Las fibras de tipo II, también conocidas como fibras de contracción rápida, se utilizan para episodios de fuerza breves, que son necesarias para actividades tales como correr por las escaleras o en carreras de velocidad. En las personas con miopatía de agregado tubular, las fibras de tipo II se atrofian, por lo que las personas afectadas tienen una cantidad mayor de fibras de tipo I. Además, las proteínas se acumulan anormalmente tanto en las fibras de tipo I como en las fibras de tipo II, formando agregados tubulares. Los agregados tubulares pueden ser un síntoma de otras alteraciones musculares, pero son la principal anomalía de las células musculares en la miopatía de agregado tubular.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen STIM1 (stromal interaction molecule 1), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). La proteína codificada a partir de este gen está implicada en el control de la entrada de iones de calcio en las células. La proteína STIM1 reconoce cuando las concentraciones de iones de calcio son bajas y estimula el flujo de iones en la célula a través de canales de calcio activados por la liberación de calcio (CRAC). En las células musculares, se cree que la activación de los canales CRAC por STIM1 ayuda a reponer las reservas de calcio en el retículo sarcoplásmico. STIM1 también puede estar involucrada en la liberación de iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico. Esta liberación de iones estimula la contracción muscular.
Se han identificado al menos 5 mutaciones de ganancia de función responsables del desarrollo de miopatía de agregado tubular. Las mutaciones en el gen STIM1 dan lugar a la síntesis de una proteína STIM1 constitutivamente activa, lo que significa que estimula continuamente la entrada de iones calcio a través de los canales CRAC, independientemente de los niveles de iones. Aunque no está claro cómo la proteína alterada provoca la debilidad muscular característica de la enfermedad, es probable que los agregados tubulares estén compuestos de proteínas que son parte del retículo sarcoplásmico. Aunque el mecanismo es desconocido, se cree que los agregados son el resultado de las concentraciones de calcio incontroladas en las células musculares, posiblemente debido a la actividad alterada de STIM1.
Las mutaciones en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, se cree que también son responsables de algunos casos de miopatía agregada tubular. Entre ellos, se cree que las mutaciones en el gen ORAI1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.31), también pueden dar lugar al desarrollo de esta enfermedad.
La mayoría de los casos de miopatía de agregado tubular, incluyendo aquellos debidos a mutaciones del gen STIM1, se heredan con un patrón autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En raras ocasiones, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con miopatía de agregado tubular, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes STIM1 y ORAI1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).