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Neoplasia endocrina múltiple (Adenomatosis endocrina familiar) (Multiple endocrine neoplasia) - Genes MEN1, RET y CDKN1B 

La neoplasia endocrina múltiple, también conocida como adenomatosis endocrina familiar o adenomatosis endocrina múltiple, engloba un grupo de alteraciones que afectan al sistema endocrino. Esta enfermedad generalmente implica neoplasias en al menos dos glándulas endocrinas. Los tumores también pueden desarrollarse en otros órganos y tejidos. Estos crecimientos pueden ser benignos o malignos. Si los tumores se vuelven cancerosos, la enfermedad puede ser potencialmente fatal.

Las principales formas de neoplasia endocrina múltiple se denominan tipo 1, tipo 2 y tipo 4. Estos tipos se diferencian por los genes implicados, los tipos de hormonas codificadas, y los signos y síntomas característicos. Muchos tipos diferentes de tumores están asociados con neoplasia endocrina múltiple. El tipo 1, implica con frecuencia los tumores de las glándulas paratiroides, la glándula hipofisaria y el páncreas. Los tumores en estas glándulas pueden provocar la sobreproducción de hormonas. El signo más habitual de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 es el hiperparatiroidismo, que altera el equilibrio normal de calcio en la sangre, lo que puede dar lugar al desarrollo de cálculos renales, pérdida de densidad ósea, náuseas y vómitos, hipertensión, debilidad y cansancio.

Por su parte, el signo más frecuente de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 es el carcinoma medular de tiroides. Algunas personas con el tipo 2 también desarrollan un feocromocitoma, un tumor de la glándula suprarrenal, que puede provocar presión arterial muy elevada. A su vez, la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 se divide en tres subtipos: el tipo 2A, el tipo 2B (antes llamado tipo 3), y el carcinoma medular familiar de tiroides (FMTC). Estos subtipos difieren en sus signos y síntomas y en el riesgo para desarrollar tumores específicos característicos. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo se produce sólo en el tipo 2A, y el carcinoma medular de tiroides es la única característica de FMTC. Los signos y síntomas de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 son relativamente constantes dentro de una misma familia.

El tipo 4 de la enfermedad parece tener signos y síntomas similares a los de tipo 1, a pesar de que es provocado por mutaciones en un gen diferente. El hiperparatiroidismo es la característica más común, seguido por tumores de la glándula pituitaria, las glándulas endocrinas adicionales, y otros órganos.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes MEN1 (menin 1), RET (ret proto-oncogene) y CDKN1B (cyclin dependent kinase inhibitor 1B).

El gen MEN1 (menin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), codifica una proteína denominada menina, que actúa como un supresor tumoral. Aunque se desconoce la función exacta de la menina, es probable que participe en funciones celulares como copiar y reparar ADN y regular la actividad de otros genes. Cuando las mutaciones inactivan ambas copias del gen MEN1, la proteína ya no está disponible para controlar el crecimiento y la división celular. La pérdida de la menina funcional permite que las células se dividan con demasiada frecuencia, dando lugar a la formación de los tumores característicos de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Se han identificado más de 1.300 mutaciones en el gen MEN1, en las personas con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1. La mayoría de las mutaciones dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta e inactiva de menina o una proteína inestable que se descompone rápidamente. Como consecuencia de estas mutaciones, una copia del gen MEN1 en cada célula no codifica proteína funcional. Si también se altera la segunda copia del gen MEN1, la célula no codifica ninguna menina funcional. Por razones desconocidas, una segunda mutación se produce con mayor frecuencia en las células de las glándulas endocrinas. Sin menina, estas células pueden dividirse con demasiada frecuencia y formar tumores. Aunque la menina parece ser necesaria para prevenir la formación de tumores, no está claro cómo la ausencia de esta proteína da lugar a los tumores específicos característicos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1.

El gen RET (ret proto-oncogene), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.21), codifica una proteína que participa en la señalización en el interior de las células. Esta proteína parece ser esencial para el normal desarrollo de varios tipos de células nerviosas, incluyendo las neuronas entéricas y el sistema nervioso autónomo. La proteína RET también es necesaria para el desarrollo normal del riñón y la espermatogénesis. Adicionalmente, la proteína interactúa con factores específicos en el exterior de la célula y recibe señales que ayudan a la célula a responder a su medio ambiente. Cuando las moléculas que estimulan el crecimiento y desarrollo se unen a la proteína, se desencadena una compleja cascada de reacciones químicas dentro de la célula. Estas reacciones hacen que la célula responda a su entorno, por ejemplo, dividiéndose o madurando. Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen RET, en las personas con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína. Una mutación sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 634 (Cys634Arg o C634R). Más del 90 % de los casos de tipo 2B son debidos a una mutación que reemplaza el aminoácido metionina por el aminoácido treonina en la posición 918 (Met918Thr o M918T). Las mutaciones responsables de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 dan lugar a una proteína RET hiperactiva que probablemente provoca que las células crezcan y se dividan de forma anormal, lo que puede dar lugar a la formación de tumores en el sistema endocrino y en otros tejidos.

El gen CDKN1B (cyclin dependent kinase inhibitor 1B), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.1), codifica la proteína p27. Esta proteína se encuentra en células y tejidos de todo el organismo. Al igual que la proteína menina, la proteína p27 es un supresor tumoral que ayuda a controlar el crecimiento y la división celular. Los estudios sugieren que la proteína p27 también está involucrada en el control de la diferenciación celular. Se han identificado al menos 8 mutaciones en el gen CDKN1B en las personas con neoplasia endocrina múltiple de tipo 4. Las mutaciones en el gen CDKN1B reducen la cantidad codificada de p27 funcional, lo que permite que las células crezcan y se dividan sin control. Esta división celular no regulada puede provocar el desarrollo de tumores en las glándulas endocrinas y otros tejidos.

La mayoría de los casos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 se considera que tienen un patrón de herencia autosómico dominante. Las personas con esta alteración nacen con una copia mutada del gen MEN1 en cada célula. En la mayoría de los casos, el gen alterado se hereda de uno de los padres afectado. Los casos restantes son debidos a nuevas mutaciones en el gen MEN1, y tienen lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. A diferencia de la mayoría de otras alteraciones autosómicas dominantes, en las que una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad, en el caso de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, las dos copias del gen MEN1 deben estar alteradas para desencadenar la formación de tumores. Una mutación en la segunda copia del gen MEN1 se produce en un pequeño número de células durante la vida de una persona. Casi todas las personas nacidas con una mutación en el gen MEN1 adquieren una segunda mutación en ciertas células, que luego puede dividirse de una manera no regulada provocando tumores. Las neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2 y de tipo 4, también se heredan con un patrón autosómico dominante. En estos casos, una sola copia del gen mutado es suficiente para dar lugar a la alteración. Las personas afectadas suelen heredar un gen RET o un gen CDKN1B alterado de un padre con la enfermedad. Sin embargo, algunos casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin otros miembros de la familia afectados.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neoplasia endocrina múltiple, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MEN1, RET y CDKN1B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).