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Neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo II; Neuropatía sensitiva congénita; Enfermedad de Morvan (Hereditary sensory and autonomic neuropathy type II) – Genes WNK1, RETREG1, KIF1A y SCN9A           

La neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo II (HSAN2), también conocida como neuropatía sensitiva congénita o enfermedad de Morvan, es una enfermedad que afecta principalmente a las neuronas sensoriales. En algunas personas, la enfermedad también puede provocar anomalías leves del sistema nervioso autónomo, que controla las funciones involuntarias del organismo como el ritmo cardíaco, la digestión o la respiración.

Los signos y síntomas de HSAN2 generalmente comienzan en la infancia o a comienzos de la niñez. La primera señal de HSAN2 es generalmente el entumecimiento en las manos y los pies. Poco después, los individuos afectados pierden la capacidad de sentir dolor o temperaturas. Con frecuencia, estos individuos desarrollan úlceras en sus manos y pies. Dado que los individuos afectados no pueden sentir el dolor de estas lesiones, no suelen recurrir a un tratamiento inmediato. Sin tratamiento, las úlceras pueden infectarse y pueden llevar a la amputación del área afectada. Además, son frecuentes las autolesiones no intencionadas, como morderse la lengua, los labios o los dedos. Estas lesiones pueden llevar a la amputación de las zonas afectadas. Las personas afectadas suelen tener lesiones y fracturas en sus manos, los pies, las extremidades y las articulaciones que no reciben tratamiento debido a la incapacidad de sentir dolor. Las lesiones repetidas pueden llevar a una situación conocida como articulaciones de Charcot, en la que se destruyen los huesos y las articulaciones del tejido circundante.

Los efectos de HSAN2 sobre el sistema nervioso autónomo son más variables. Algunos recién nacidos con HSAN2 tienen problemas de succión, lo que hace que sea difícil comer. Además, los individuos con HSAN2 pueden manifestar apnea, problemas digestivos tales como reflujo gastroesofágico, parpadeo lento, reflejos tendinosos profundos débiles y pérdida de papilas linguales fungiformes.

Se han descrito dos tipos de HSAN2, designados como HSAN2A y HSAN2B, cada uno debido a mutaciones en un gen diferente. El tipo HSAN2A es debido a mutaciones en el gen WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1), mientras que el tipo HSAN2B es debido a mutaciones en el gen RETREG1 (reticulophagy regulator 1). Aunque están involucrados dos genes diferentes, los signos y síntomas de HSAN2A y HSAN2B son los mismos.

El gen WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3), codifica múltiples isoformas de la proteína WNK1. Las distintas isoformas WNK1 son importantes para varias funciones del organismo, incluyendo la regulación de la presión arterial y la sensación de dolor. Una de las isoformas es la versión de longitud completa, L-WNK1, que se encuentra en las células de todo el organismo. Otra isoforma, KS-WNK1, se encuentra sólo en las células renales. Las proteínas L-WNK1 y KS-WNK1 actúan como quinasas. Las proteínas L-WNK1 y KS-WNK1 regulan canales en la membrana celular que controlan el transporte de sodio o de potasio en y fuera de las células, a través de los procesos de reabsorción y secreción. La proteína L-WNK1 aumenta la reabsorción de sodio y disminuye la secreción de potasio, mientras que la proteína KS-WNK1 tiene el efecto contrario. El sodio y el potasio son importantes para la regulación de la presión arterial, y un equilibrio de la proteína L-WNK1 y proteína KS-WNK1 en los riñones ayuda a mantener las concentraciones correctas de sodio y potasio para una presión arterial y concentración de potasio saludables. Otra isoforma codificada a partir del gen WNK1, WNK1 / HSN2, se encuentra en las células del sistema nervioso, incluyendo las neuronas sensoriales.

Se han identificado al menos nueve mutaciones en el gen WNK1 en las personas con HSAN2A. Todas estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta y no funcional. Las personas con HSAN2A tienen una reducción en el número de neuronas sensoriales; Sin embargo, no está claro cómo la proteína WNK1 / HSN2 anormal da lugar a la pérdida de neuronas sensoriales. Las mutaciones en el gen WNK1 implicadas en HSAN2A no parecen afectar a la isoformas L-WNK1 y KS-WNK1.

El gen RETREG1 (reticulophagy regulator 1), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.1), codifica una proteína involucrada en el proceso de autofagia, particularmente en la autofagia del retículo endoplásmico. La proteína RETREG1 también parece ser importante en la organización del aparato de Golgi, que es importante para la distribución de proteínas en el interior de la célula. Esta proteína también importante para la supervivencia de las neuronas sensoriales y autónomas. Se han identificado al menos cinco mutaciones en el gen RETREG1 en los individuos afectados. Estos cambios genéticos pueden dar lugar a una proteína anormalmente corta y no funcional. La ausencia de proteínas RETREG1 funcionales hace que las neuronas se sometan a apoptosis, lo que reduce el número total de neuronas sensoriales y autónomas. La pérdida de las neuronas da lugar a los signos y síntomas de HSAN2B.

Otros tipos de neuropatía sensorial y autonómica hereditaria son debidos a mutaciones en otros genes (como el gen KIF1A o el gen SCN9A) y se consideran raros. El gen KIF1A (kinesin family member 1A), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37.3), codifica un miembro de la familia de la cinesina y actúa como una proteína motora anterógrada que transporta organelos membranosos a lo largo de los microtúbulos axonales. Por su parte, el gen SCN9A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 9), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q24), pertenece a una familia de genes que codifican los canales de sodio. Estos canales, que transportan iones de sodio en las células, juegan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. En particular, el gen SCN9A codifica la subunidad alfa del canal de sodio Nav1.7, que se encuentra en los nociceptores. Los nociceptores son parte del sistema nervioso periférico que conecta el cerebro y la médula espinal a las células que detectan las sensaciones como el tacto, el olfato y el dolor. Los nociceptores están principalmente involucrados en la transmisión de señales de dolor. Los centros de los nociceptores, se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal. Los axones se extienden desde los cuerpos celulares, alcanzando todo el organismo para recibir información sensorial. Los axones transmiten la información de vuelta al ganglio de la raíz dorsal, que luego envía al cerebro. Los canales de sodio Nav1.7 también se encuentran en las neuronas sensoriales olfativas.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo II (HSAN2), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes WNK1, RETREG1, KIF1A y SCN9A, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).