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Pfeiffer, Síndrome de (Pfeiffer Syndrome) - Genes FGFR1 y FGFR2 

 

            El síndrome de Pfeiffer es una alteración genética caracterizada por craneosinostosis. La fusión precoz de los huesos del cráneo impide que el cráneo crezca de manera normal afectando a la forma de la cabeza y la cara. Este síndrome también afecta a los huesos de las manos y los pies.

            Muchos de los rasgos faciales característicos del síndrome de Pfeiffer son debidos a la fusión prematura de los huesos del cráneo. El crecimiento anormal de estos huesos provoca un abultamiento y una gran separación de los ojos, frente alta, una mandíbula superior subdesarrollada, y una nariz aguileña. Más de la mitad de todos los niños con síndrome de Pfeiffer tienen pérdida de audición y problemas dentales. En las personas afectadas, los pulgares y los dedos de los pies son anchos y grandes. También son frecuentes los dedos inusualmente cortos, la braquidactilia y la sindactilia.

            El síndrome de Pfeiffer se divide en tres subtipos: tipo 1, también conocido como síndrome de Pfeiffer clásico, y los tipos 2 y 3 que son las formas más graves, implicando con frecuencia problemas del sistema nervioso. La fusión prematura de los huesos del cráneo puede limitar el crecimiento del cerebro, lo que da lugar a retraso en el desarrollo y otros problemas neurológicos. Además, las personas con tipo 2 ó 3 pueden tener anquilosis en el codo u otras articulaciones que limitan la movilidad, así como anomalías de la cara y las vías respiratorias, lo que puede dar lugar a problemas respiratorios que amenazan la vida. El tipo 2 se distingue del tipo 3 por la presencia de una cabeza en forma de hoja de trébol como consecuencia de una fusión más extensa de los huesos del cráneo.

            Este proceso es debido a mutaciones en los genes FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) o FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2). El tipo 1 del síndrome puede ser debido tanto a mutaciones en el gen FGFR1 como a mutaciones en el gen FGFR2. Los tipos 2 y 3 son debidos mutaciones en el gen FGFR2.

El gen FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), localizado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.23), codifica el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1 (FGFR1). Este receptor interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) para activar la señalización en el interior de las células. La señalización a través de la proteína FGFR1 participa en muchos procesos críticos, tales como la división celular, la regulación del crecimiento celular y la maduración celular. Esta señalización es importante para el desarrollo y el crecimiento normal de varias partes del organismo, incluyendo el cerebro, los huesos craneofaciales así como los huesos de las manos, pies, brazos y piernas. La señalización a través de la proteína FGFR1 desempeña un papel crítico en la formación, supervivencia y migración de las neuronas en varias áreas del cerebro. En particular, esta señalización parece ser esencial para las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La GnRH controla la producción de varias otras hormonas que dirigen el desarrollo sexual antes del nacimiento y durante la pubertad. Estas hormonas son importantes para la función normal de los ovarios en las mujeres y los testículos en los varones. Además, FGFR1 también parece desempeñar un papel en las neuronas olfativas.

La mutación del gen FGFR1 que da lugar al desarrollo del síndrome cambia un único aminoácido en la proteína FGFR1: el aminoácido prolina se sustituye por el aminoácido arginina en la posición 252 de proteína (Pro252Arg). La proteína FGFR1 alterada parece causar una señalización prolongada, lo que promueve la fusión precoz de los huesos del cráneo y afecta el desarrollo de los huesos de las manos y pies.

El gen FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26), codifica la proteína receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-2. La proteína FGFR2 interactúa con factores de crecimiento específicos externos a la célula y recibe señales que ayudan a la célula a responder a su medio ambiente. Cuando los factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR2, el receptor desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que hacen que la célula asuma la realización de ciertos cambios, como asumir funciones especializadas. La proteína FGFR2 juega un papel importante en el crecimiento óseo, particularmente durante el desarrollo embrionario. Hay varias isoformas de la proteína FGFR2. Los patrones específicos de estas isoformas se encuentran en los tejidos del organismo, y estos patrones pueden cambiar a lo largo del crecimiento y el desarrollo.

Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen FGFR2 que dan lugar al desarrollo de la enfermedad. Varias de las mutaciones cambian el número de aminoácidos de cisteína en una región crítica de la proteína FGFR2 conocido como el dominio IgIII. Las mutaciones restantes afectan aminoácidos distintos de la cisteína o dan lugar a una proteína FGFR2 en la que falta uno o más aminoácidos. Estas mutaciones parecen sobreactivar la señalización de la proteína FGFR2, que promueve la fusión prematura de los huesos del cráneo y afecta el desarrollo de los huesos de las manos y los pies.

            Las mutaciones en el gen FGFR1 o FGFR2 alteran la función de proteínas y provocan una señalización prolongada, que puede promover la fusión prematura de los huesos del cráneo y afectar el desarrollo de los huesos en las manos y los pies. Las alteraciones en la expresión de los genes FGFR1 y FGFR2 están asociadas con ciertos tipos de cáncer. La expresión génica alterada puede mejorar varios hechos relacionados con el cáncer, tales como la división celular, movimiento celular, y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que alimentan un tumor en crecimiento.

            Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Pfeiffer, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FGFR1 y FGFR2, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).