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Neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélice; Neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral (Beta-propeller protein-associated neurodegeneration) - Gen WDR45  

La neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélice (BPAN), también conocida como neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral (5NBIA5), es una enfermedad progresiva que daña el sistema nervioso debida a una acumulación de hierro en el cerebro.

Los signos y síntomas asociados a este proceso pueden incluir convulsiones recurrentes (convulsiones febriles, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis de ausencia, convulsiones atónicas, convulsiones mioclónicas o espasmos epilépticos); discapacidad intelectual; retraso en el desarrollo, incluyendo problemas en el lenguaje expresivo; y ataxia. Otros signos pueden incluir cambios de comportamiento que se comparan con las características del síndrome de Rett como movimientos estereotípicos de la mano, bruxismo, alteraciones del sueño y alteraciones del espectro autista; deterioro cognitivo,  distonía; y parkinsonismo.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen WDR45 (WD repeat domain 45), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23), que codifica la proteína de repetición WD40 interactuando con fosfoinositidos 4 (WIPI4), una proteína involucrada  en las primeras etapas de la autofagia celular. En la autofagia, las células desgastadas y otros materiales que ya no son necesarios se aíslan en los autofagosomas. La proteína WIPI4 ayuda a regular la producción y la elongación de los autofagosomas para contener los materiales. Los autofagosomas son transportados a los lisosomas, que actúan como centros de reciclaje en el interior de las células.

Se han descrito más de 50 mutaciones del gen WDR45 en personas con neurodegeneración asociada a proteínas beta-hélice (BPAN). Se cree que la mayoría de las mutaciones del gen WDR45 identificadas en personas con BPAN dan lugar a la síntesis de una proteína WIPI4 inestable que se descompone rápidamente. Sin proteína WIPI4 funcional, el proceso de autofagia se ve alterado, haciendo que las células sean menos eficientes en la eliminación de organelas dañadas y materiales de desecho. Debido a la longitud de axones y dendritas, se cree que las neuronas pueden ser particularmente vulnerables a la autofagia alterada debido a que resulta todavía más difícil el transporte de los materiales de desecho de estas estructuras a los lisosomas para el reciclaje. Los materiales de desecho pueden acumularse en estas áreas y dañarlos.

Casi todos los casos de BPAN son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Rara vez, una persona afectada hereda la mutación de una madre ligeramente afectada. En aquellos casos hereditarios, la neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélice se hereda con un patrón dominante ligado a X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En los varones, una mutación en la única copia del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Una característica de la herencia ligada al X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al X a sus hijos. En la mayoría de los procesos de herencia dominante ligados al cromosoma X, los varones padecen síntomas más graves que las mujeres. Sin embargo en BPAN, la mayoría de las personas afectadas son mujeres, probablemente debido a que un menor número de varones sobreviven hasta el nacimiento.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélice (BPAN), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen WDR45, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).