Epilepsia genética con convulsiones febriles plus (Genetic epilepsy with febrile seizures plus) - Genes SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN9A, STX1B, GABRD y GABRG2 

La epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS +) engloba un conjunto de procesos convulsivos de distinta gravedad. Específicamente, GEFS + suele diagnosticarse en familias cuyos miembros tienen una combinación de convulsiones febriles desencadenadas por fiebre alta y convulsiones recurrentes de otros tipos, incluyendo convulsiones afébriles, convulsiones generalizadas y convulsiones parciales. Los tipos más frecuentes de convulsiones en los individuos afectados incluyen episodios mioclónicos, convulsiones atónicas y convulsiones de ausencia.

El proceso más frecuente y leve del espectro de GEFS + son las convulsiones febriles simples, que comienzan en la infancia y por lo general se detienen a los 5 años. Cuando las convulsiones febriles continúan después de los 5 años o se desarrollan otros tipos de convulsiones, el proceso se conoce como convulsiones febriles plus (FS+), y suelen cesar a comienzos de la adolescencia.

Un proceso conocido como síndrome de Dravet o epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEI) se considera con frecuencia parte del espectro de GEFS + y, es el proceso más grave en este grupo. Los niños afectados suelen tener convulsiones prolongadas que duran varios minutos y que son desencadenadas por la fiebre. Otros tipos de convulsiones, incluidas las convulsiones afébriles, comienzan en la primera infancia. Estos tipos pueden incluir crisis mioclónicas o de ausencia. En el síndrome de Dravet, estas convulsiones son difíciles de controlar con medicación, y pueden empeorar con el tiempo. Una disminución en la función cerebral también es habitual en el síndrome de Dravet. Los individuos afectados por lo general se desarrollan normalmente en el primer año de vida, pero posteriormente el desarrollo se detiene, y algunos niños afectados manifiestan una regresión del desarrollo. Muchas personas con síndrome de Dravet tienen ataxia y discapacidad intelectual.

Algunas personas con GEFS + padecen procesos convulsivos de gravedad intermedia respecto a las convulsiones febriles simples, FS + o el síndrome de Dravet. En estos casos, los individuos afectados pueden padecer diferentes combinaciones de convulsiones febriles y epilepsia.

Más del 80 por ciento de los casos de síndrome de Dravet y alrededor del 10 por ciento de otros casos de GEFS + son debidos a cambios en el gen SCN1A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1), ubicado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q24.3). Las mutaciones en otros genes se han identificado en sólo un pequeño número de individuos afectados o familias.

El gen SCN1A está compuesto por 26 exones que se expanden a lo largo de 82 kb de ADN genómico y codifica para la subunidad α del canal de sodio Nav1.1 dependiente de voltaje. Estos canales se encuentran en el cerebro y los músculos, donde controlan el flujo de iones de sodio en las células. En el cerebro, los canales Nav1.1 están involucrados en la transmisión de señales de una neurona a otra. La comunicación entre las neuronas depende de los neurotransmisores, que son liberados de una neurona y son captados por las neuronas vecinas. El flujo de iones de sodio a través de canales Nav1.1 ayuda a determinar cuándo se liberan los neurotransmisores.

Se han descrito cientos de mutaciones en el gen SCN1A en individuos con epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS +). Algunas mutaciones identificadas consisten en cambios aminoacídicos en el canal de sodio Nav1.1, lo que altera la estructura del canal. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión no funcional del canal NaV1.1 o reducen el número de estos canales producidos en cada célula. Muchas mutaciones responsables del síndrome de Dravet reducen el número de canales funcionales en cada célula, mientras que las mutaciones responsables del desarrollo de otros procesos GEFS + más leves probablemente alteran la estructura del canal. Todos estos cambios genéticos afectan la capacidad de los canales NaV1.1 para el transporte de iones de sodio en las neuronas. Aunque no está claro cómo estos cambios genéticos dan lugar a procesos convulsivos, se cree que algunas mutaciones reducen la actividad del canal, mientras que otras pueden aumentarla. La sobreestimulación de ciertas neuronas en el cerebro desencadena la actividad cerebral anormal asociada con convulsiones.

Las proteínas codificadas a partir de otros genes implicados en GEFS + son subunidades del canal iónico conocido como receptor GABAA. Los canales del receptor GABAA inhiben la señalización entre las neuronas. Los cambios en los genes de la subunidad del receptor GABAA deterioran la función del canal, dando lugar a una señalización incontrolada entre las neuronas, lo que probablemente causa las convulsiones.

La epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS +) se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. El síndrome de Dravet casi siempre es debido a mutaciones de novo, aunque puede ser heredado de un progenitor que tiene una forma más leve de GEFS +. Otras formas de GEFS + suelen ser heredadas de un progenitor afectado. Rara vez, el síndrome de Dravet u otras formas de GEFS + se heredan de un progenitor portador de un mosaicismo somático, lo que significa que algunas de las células del organismo tienen la mutación genética, y otras no.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS +), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN9A, STX1B, GABRD y GABRG2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).