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Tricorinofalángico tipo II, Síndrome …, (Trichorhinophalangeal syndrome type II) - Genes EXT1, TRPS1 RAD21, Cromosoma 8 

El síndrome tricorinofalangico tipo II (TRPS II), también conocido como síndrome de Langer-Giedion o síndrome trico-rino-falangeal tipo II, es una alteración que da lugar a malformaciones óseas y articulares; rasgos faciales distintivos; discapacidad intelectual; y anomalías dentales, cutáneas, el cabello, de las glándulas sudoríparas (hiperhidrosis) y de las uñas.

Los niños con TRPS II con frecuencia tienen hipermovilidad, pero sin embargo, debido a que los individuos con esta enfermedad desarrollan múltiples osteocondromas, éstos pueden provocar dolor, limitación de movimiento de la articulación o daño a los vasos sanguíneos o la médula espinal. Las personas con TRPS II pueden tener osteopenia y, con frecuencia, tienen un crecimiento lento antes y después del nacimiento, lo que da lugar a estatura baja. En TRPS II, la epífisis de uno o más huesos en los dedos de las manos o de los pies tienen forma inusualmente cónica. Además, muchos individuos también pueden tener displasia de cadera. El aspecto característico de los individuos con esta alteración incluye pelo escaso en el cuero cabelludo, una nariz redondeada, surco nasolabial, un labio superior delgado, oligodoncia, piel flácida. Los individuos afectados pueden tener algún tipo de discapacidad intelectual.

Este proceso es debido a la eliminación de material genético en el brazo largo del cromosoma 8. El tamaño de la deleción varía entre las personas afectadas. Los signos y síntomas de TRPS II están relacionados con la pérdida de múltiples genes en el cromosoma 8. Los genes EXT1 (exostosin glycosyltransferase 1), TRPS1 (transcriptional repressor GATA binding 1) y RAD21 (RAD21 cohesin complex component) se encuentran ausentes en personas con TRPS II. Estos genes desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad de los genes, la función de las proteínas y la división celular.

Se ha determinado que la pérdida del gen funcional EXT1 (exostosin glycosyltransferase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.11), es responsable de la exostosis múltiple en personas con este síndrome. Este gen, codifica la proteína exostosina-1, que se encuentra en las células en aparato de Golgi, donde se modifican enzimas sintetizadas y otras proteínas. En el aparato de Golgi, la exostosina-1 se une a la proteína exostosina-2, para formar un complejo que modifica el heparán-sulfato. El heparán-sulfato está implicado en la regulación de una variedad de procesos orgánicos incluyendo la coagulación sanguínea y la angiogénesis. También tiene un papel en la metástasis de las células cancerosas. El gen EXT1 se encuentra en una región del cromosoma 8 que se elimina en personas con síndrome tricorinofalángico tipo II (TRPS II). La deficiencia o ausencia de proteína exostosina-1 da lugar al desarrollo de osteocondromas en personas con TRPS II. La eliminación de otros genes cerca del gen EXT1 probablemente contribuye a las características adicionales.

El gen TRPS1 (transcriptional repressor GATA binding 1), en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.12), codifica una proteína que regula la actividad de muchos otros genes. Esta proteína probablemente interactúa con regiones específicas de ADN y con otras proteínas para activar o desactivar los genes. Sobre la base de esta función, la proteína TRPS1 es un factor de transcripción, e intervendría en la regulación del crecimiento de huesos y cartílagos. Se han identificado más de 130 mutaciones en el gen TRPS1 en individuos con el síndrome tricorinofalángico tipo II. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos y tienen un efecto "dominante negativo", lo que significa que la proteína alterada codificada a partir de una copia del gen TRPS1 interfiere con la función de la proteína normal codificada a partir de la otra copia del gen, Otras mutaciones agregan o eliminan pequeñas cantidades de material genético o alteran la forma en que se codifica la proteína. Estos cambios tienen un efecto de "pérdida de función" y dan lugar a la síntesis de una proteína que no puede penetrar en el núcleo celular donde se necesita para unirse al ADN y reprimir la actividad del gen. Como consecuencia las personas con mutaciones en el gen TRPS1 desarrollan huesos anormales en los dedos de manos y pies, anomalías en las articulaciones, rasgos faciales distintivos y otros signos y síntomas característicos de este proceso.

El gen RAD21 (RAD21 cohesin complex component), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.11), codifica una proteína que participa en la regulación de la estructura y organización de los cromosomas durante la división celular. La proteína RAD21 es parte del complejo de cohesina que mantiene unidas las cromátidas hermanas. Se cree que la proteína RAD21, como componente estructural del complejo de cohesina, también desempeña un papel importante en la estabilización de la información genética de las células, la reparación del ADN dañado y la regulación de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal. El gen RAD21 se encuentra en una región del cromosoma 8 que se elimina en personas con síndrome tricorinofalángico tipo II (TRPS II). Como consecuencia de esta eliminación, las personas afectadas carecen de una copia del gen RAD21 en cada célula, por lo que las células codifican una cantidad reducida de proteína RAD21. Una deficiencia de proteína RAD21 puede contribuir a la discapacidad intelectual, pero el mecanismo no está claro. La eliminación de otros genes cerca del gen RAD21 probablemente contribuya a las características adicionales de este síndrome.

La mayoría de los casos de síndrome tricorinofalángico tipo II (TRPS II) no se heredan. Sin embargo, en uno de los padres de una persona afectada, se producen eventos aleatorios durante la formación de óvulos o espermatozoides. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Ha habido muy pocos casos en los que las personas con síndrome tricorinofalángico tipo II (TRPS II) han heredado la mutación cromosómica de un padre con la enfermedad. En estos casos se considera un síndrome autosómico dominante debido a que una copia del cromosoma 8 alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome tricorinofalángico tipo II (TRPS II) o síndrome de Langer-Giedion, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EXT1, TRPS1 RAD21, respectivamente, y su posterior secuenciación. Además, realizamos pruebas de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), para determinar la existencia de deleciones en el cromosoma 8.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).