Tumor rabdoide, Síndrome de predisposición al…, (Rhabdoid tumor predisposition syndrome) – Genes SMARCB1 y SMARCA4

El síndrome de predisposición tumoral rabdoide (RTPS), también conocido como síndrome de tumor cerebral de fosa posterior familiar, es un proceso caracterizado por un alto riesgo de desarrollar tumores cancerosos conocidos como tumores rabdoides.

En personas con RTPS, los tumores se desarrollan generalmente entre los 4 y 7 meses de edad, aunque pueden ocurrir antes del nacimiento. Las personas afectadas pueden tener tumores sincrónicos multifocales. Los tumores rabdoides que ocurren en RTPS habitualmente crecen y se diseminan más rápidamente que aquellos en niños sin esta predisposición. Más de la mitad de todos los tumores rabdoides malignos (MRT) se desarrollan en el cerebelo. Los tumores rabdoides en el sistema nervioso central se conocen como tumores teratoideos / rabdoideos atípicos (AT / RT).

Los tumores rabdoides también se desarrollan fuera del sistema nervioso central. Estos tumores incluyen tumores rabdoides del riñón (RTK) y tumores rabdoides malignos extrarrenales. El tipo de tumor rabdoideo puede variar entre individuos con RTPS, incluso dentro de la misma familia. Además, los individuos con RTPS pueden desarrollar tumores distintos de los tumores rabdoides, como pueden ser schwannomas o cáncer de ovario de células pequeñas de tipo hipercalcémico (SCCOHT) en mujeres.

Entre el 80 y el 95 por ciento de los casos, este proceso es debido a mutaciones en el gen SMARCB1 (SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.23), que codifica una proteína que forma una subunidad de los complejos de proteína SWI / SNF. Los complejos SWI / SNF regulan la expresión génica mediante la remodelación de la cromatina. La remodelación de cromatina es una de las formas en que la expresión génica está regulada durante el desarrollo. A través de su capacidad para regular la actividad de los genes, los complejos SWI / SNF están involucrados en muchos procesos, incluida la reparación del ADN dañado; la replicación del ADN; y la regulación del crecimiento, la división y la diferenciación de las células. A través de estos procesos, se cree que la proteína SMARCB1 y otras subunidades SWI / SNF actúan como supresores tumorales.

 Se han identificado más de 50 mutaciones de la línea germinal en el gen SMARCB1 en personas con síndrome de predisposición tumoral rabdoide (RTPS). Además de la mutación germinal que afecta a una copia del gen SMARCB1 en cada célula, se necesita un cambio genético adicional que elimine la copia normal del gen para que se desarrolle un tumor. Este cambio adicional está presente solo en las células cancerosas. Tales cambios se conocen como mutaciones somáticas. En combinación, las mutaciones de línea germinal y las mutaciones somáticas dan lugar a la ausencia o disfunción de la proteína SMARCB1. Esta deficiencia probablemente deteriora las funciones supresoras tumorales de las proteínas, pero se desconoce el mecanismo específico que da lugar a los tumores rabdoideos.

Un pequeño porcentaje de los casos de síndrome de predisposición tumoral rabdoide son debidos a mutaciones en el gen SMARCA4 (SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2). Este gen codifica la síntesis de la proteína BRG1 que, al igual que la proteína codificada por el gen SMARCB1, forma una subunidad de los complejos de proteína SWI / SNF.

Se han identificado al menos seis mutaciones de la línea germinal en el gen SMARCA4 en personas con síndrome de predisposición tumoral rabdoide (RTPS). Además de la mutación germinal que afecta una copia del gen SMARCA4 en cada célula, se necesita una mutación somática para que se desarrolle un tumor. En combinación, las mutaciones de línea germinal y las mutaciones somáticas dan lugar a la ausencia o disfunción de la proteína SMARCA4. Esta deficiencia probablemente deteriora las funciones supresoras tumorales de las proteínas, pero se desconoce el mecanismo específico que da lugar a los tumores rabdoideos.

El síndrome de predisposición tumoral rabdoide se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para predisponer al individuo afectado al desarrollo de tumores rabdoideos. Los casos debidos a mutaciones del gen SMARCB1 generalmente ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia, y son debidos a una nueva mutación en el gen que se produce en las células reproductivas de un progenitor y se encuentra en todas las células del niño. En la mayoría de los casos debidos a mutaciones del gen SMARCA4, una persona afectada hereda la mutación de uno de los progenitores que tiene el gen alterado pero no ha desarrollado ningún tumor rabdoideo.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de predisposición tumoral rabdoide (RTPS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SMARCB1 y SMARCA4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).