Alzheimer, Enfermedad de…, (Alzheimer disease) – Genes APOE, APP, PSEN1 y PSEN2

 La enfermedad de Alzheimer es una alteración neurodegenerativa central que afecta sobre todo a las neuronas colinérgicas del hipocampo, el área de asociación neurocortical y otras estructuras límbicas. Los cambios neuropatológicos que comprende esta patología son atrofia cortical, placas neuríticas extracelulares, ovillos neurofibrilares interneuronales y depósitos de amiloide en las paredes de las arterias cerebrales. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la función cognitiva que involucra a la memoria reciente, el raciocinio abstracto, la capacidad de concentración, la percepción visual y la función espaciotemporal. Con el tiempo, los pacientes no pueden trabajar y necesitan supervisión continua. En la fase final de la enfermedad, la mayoría de los pacientes desarrollan rigidez, mutismo e incontinencia. Por lo general, las personas afectadas sobreviven de 8 a 10 años después del inicio de los síntomas, pero el curso de la enfermedad puede variar de 1 a 25 años. La muerte suele ser causada por neumonía, desnutrición o emaciación corporal general.

La enfermedad de Alzheimer puede clasificarse como de inicio precoz o de inicio tardío. Los signos y síntomas de la forma precoz aparecen antes de los 65 años, mientras que la forma de inicio tardío emerge después de los 65 años. La forma de aparición precoz es mucho menos frecuente que la forma de inicio tardío, y representa menos del 5% de todos los casos diagnosticados de Alzheimer.

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz son debidos a mutaciones genéticas en uno de los tres genes descritos: APP (amyloid beta precursor protein), PSEN1 (presenilin 1) o PSEN2 (presenilin 2). Cuando se altera cualquiera de estos genes, se producen grandes cantidades de un fragmento peptídico llamado β-amiloide, que es tóxico para el cerebro. Este péptido se puede acumular en el cerebro formando placas amiloides, características de esta patología. La acumulación de β-amiloide y placas tóxicas puede dar lugar a la muerte de las células nerviosas.

El gen APP, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q21.3), codifica una proteína denominada proteína precursora de amiloide. Esta proteína se encuentra en muchos tejidos y órganos, incluyendo el sistema nervioso central. Aunque se conoce poco acerca de la función de esta proteína, se cree que puede unirse a otras proteínas en la superficie celular o ayudar a las células a unirse entre sí. Es probable que en el cerebro ayude a dirigir la migración de las neuronas a comienzos del desarrollo. La proteína precursora de amiloide es escindida por las enzimas para crear péptidos, algunos de los cuales son liberados al exterior de la célula. Dos de estos fragmentos se denominan proteína soluble precursora de amiloide (sAPP, de Soluble Amyloid Precursor Protein) y péptido β-amiloide. Se cree que sAPP tiene propiedades que promueven el crecimiento y puede desempeñar un papel en la formación de las neuronas en el cerebro, tanto antes como después del nacimiento. Además, el péptido sAPP puede controlar también la función de otras proteínas, inhibiendo su actividad. También es probable que la β-amiloide participe en la plasticidad de las neuronas.

Por una parte, se han identificado más de 50 mutaciones diferentes en el gen APP que pueden causar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Estas mutaciones son responsables de menos del 10% de los casos de Alzheimer precoz. La mutación genética en APP más frecuente reemplaza el aminoácido valina por el aminoácido isoleucina en la posición 717 de la proteína (Val717Ile o V717I). Las mutaciones en el gen APP pueden dar lugar a un aumento de la cantidad del péptido β-amiloide o a una forma más larga del péptido. Cuando estos fragmentos de proteínas son liberados de la célula, pueden acumularse en los grupos cerebrales y formar placas amiloides, características de la enfermedad de Alzheimer.

Algunas evidencias indican que las personas con síndrome de Down tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El síndrome de Down, una enfermedad caracterizada por retraso mental y otros problemas de salud, se produce cuando una persona nace con una copia extra del cromosoma 21 en cada célula. Como resultado, las personas con síndrome de Down tienen tres copias de muchos genes en cada célula, incluyendo el gen APP, en lugar de las dos copias normales. Aunque la conexión entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer no se ha esclarecido, la codificación en exceso del péptido β-amiloide en las células puede explicar el aumento del riesgo.

Los genes PSEN1, que se localiza en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3), y PSEN2, situados en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.13), codifican las proteínas presenilina 1 y presenilina 2, respectivamente. Estas proteínas llevan a cabo la función principal del complejo γ-secretasa, que es escindir otras proteínas en péptidos (proteólisis). El complejo γ-secretasa está localizado en la membrana que rodea las células, donde escinde muchas proteínas transmembrana. Esta escisión es un paso importante en varias vías de señalización química que transmiten señales desde el exterior de la célula a su núcleo. Una de estas vías, conocida como la señalización de Notch, es esencial para la maduración normal y división de las células del folículo piloso y otros tipos de células de la piel. La señalización de Notch también está implicada en la función normal del sistema inmunitario. Además, el complejo γ-secretasa participa en el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), descrita anteriormente.

En los pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se han identificado más de 150 mutaciones en el gen PSEN1. Estas mutaciones son la causa más frecuente de la forma precoz del Alzheimer, y representan hasta un 70% de los casos. Casi todas las mutaciones en PSEN1 cambian nucleótidos en un segmento particular del gen. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una forma alterada de la proteína presenilina 1, que interfiere con la función del complejo γ-secretasa, alterando el procesamiento de APP y dando lugar así a la sobreproducción de una versión más larga del péptido tóxico β-amiloide. Las copias de este fragmento de proteína se unen y se acumulan en el cerebro, formando placas amiloides.

Por último, se han descrito 11 mutaciones en el gen PSEN2 asociadas a la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las mutaciones en este gen son responsables del 5% de todos los casos de inicio precoz de la enfermedad. Dos de las mutaciones PSEN2 más frecuentes cambian aminoácidos que se utilizan para codificar la presenilina 2. Una mutación reemplaza el aminoácido asparagina por el aminoácido isoleucina en la posición 141 (Asn141Ile o N141I). La otra mutación cambia el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 239 (Met239Val o M239V). Estas mutaciones parecen interrumpir el procesamiento de la proteína precursora de amiloide, lo que provoca una sobreproducción de péptido β- amiloide. Este fragmento de proteína se puede acumular en el cerebro y formar también placas amiloides.

En lo que se refiere a las causas de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, si bien no se han demostrado, sí se han relacionado con variaciones en uno o más genes en combinación con el estilo de vida y factores ambientales. Una variante del gen APOE (apolipoprotein E), localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.32), conocida como el alelo ε4, tiene una fuerte relación con el desarrollo de la enfermedad, especialmente cuando éste se encuentra en homocigosis (los dos alelos de un gen son idénticos). Por lo tanto, la versión ε4 del gen APOE aumenta el riesgo de un individuo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, aunque este mismo alelo ε4 APOE también puede estar asociado con un inicio más precoz de la pérdida de memoria y otros síntomas. No obstante, se desconoce cómo el alelo ε4 APOE está relacionado con el riesgo de la enfermedad de Alzheimer, pero se considera que este alelo está asociado con la presencia de un mayor número de placas amiloides en el tejido cerebral de las personas afectadas. Una acumulación de péptido beta amiloide y placas amiloides tóxicas puede causar la muerte de las neuronas y los signos y síntomas progresivos de esta patología.

La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se hereda con un patrón autosómico dominante, es decir, una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda el gen alterado de un progenitor afectado. Por su parte, el patrón de herencia de la forma tardía del Alzheimer es incierto. Las personas que heredan una copia del alelo ε4 APOE presentan una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad; el riesgo es todavía mayor en los individuos que heredan dos copias de este alelo. Es importante tener en cuenta que las personas con el alelo ε4 APOE heredan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, no la enfermedad en sí.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz, mediante amplificación completa por PCR de los exones de los genes APP, PSEN1, PSEN2 y APOE, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).