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Atrofia muscular espinal tipo 0, I, II, III y IV (Spinal muscular atrophy types 0, I, II, III and IV) – Genes SMN1 y SMN2

La atrofia muscular espinal (AME o SMA, del inglés spinal muscular atrophy)    es una enfermedad genética que afecta a la musculatura voluntaria, debida a la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal y en el bulbo raquídeo. La pérdida de neuronas motoras provoca debilidad y atrofia de la musculatura involucrada en actividades con movimientos. En los casos graves puede afectar a la musculatura respiratoria y a la musculatura implicada en la deglución. Existen muchos tipos de atrofia muscular espinal, diferenciados según la edad de aparición de los problemas musculares y la intensidad de la debilidad muscular.

La atrofia muscular espinal tipo 0 (AME tipo 0 o SMA0) es evidente antes del nacimiento, y es la forma más rara y grave de la afección. Es habitual que los recién nacidos afectados nazcan con contracturas, hipotonía y defectos cardíacos congénitos. Debido a la debilidad de los músculos respiratorios, frecuentemente por insuficiencia respiratoria no sobreviven después de la infancia.

La atrofia muscular espinal tipo I (AME tipo 1 o SMA1), también denominada enfermedad de Werding-Hoffman, es un tipo de alteración que se manifiesta al nacer o en los primeros meses de vida. Los niños afectados padecen retrasos, la mayoría de ellos son incapaces de mantener la cabeza erguida o sentarse por sí solos, y presentan dificultad respiratoria y de deglución, que pueden derivar en atragantamiento o asfixia.

La atrofia muscular espinal tipo II (AME tipo 2 o SMA2), también conocida como enfermedad de Dubowitz, se manifiesta como una debilidad muscular que se desarrolla en niños entre los 6 y 12 meses de edad. Los niños con el tipo II pueden sentarse por sí mismos, aunque pueden necesitar ayuda para mantener la posición, no pudiendo caminar o levantarse solos. Otros signos habituales pueden incluir temblores involuntarios en los dedos, escoliosis y debilidad muscular respiratoria.

La atrofia muscular espinal tipo III (AME tipo 3 o SMA3), también conocida como enfermedad de Kugelberg-Welander o AME juvenil, presenta rasgos más leves que se desarrollan entre la niñez y la adolescencia. Los afectados pueden mantenerse de pie y caminar sin ayuda, aunque tienen dificultad para realizar algunos desplazamientos más complejos, como subir escaleras. Muchos de los individuos afectados requerirán más adelante a lo largo de su vida silla de ruedas.

Los signos y sintomatología de la atrofia espinal tipo IV (AME tipo 4 o SMA4) con frecuencia surgen a partir de los 30 años. Esta atrofia afecta a la musculatura proximal. Los individuos afectados, por lo general, presentan debilidad de la musculatura, temblores y problemas respiratorios de carácter leve.

Todos los tipos de atrofia muscular espinal descritos anteriormente son debidos, por una parte, a mutaciones en el gen SMN1 (survival of motor neuron 1, telomeric), localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.2); por otra parte, las copias adicionales del gen SMN2 (survival of motor neuron 2, centromeric), localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.2), modifican la gravedad de la atrofia muscular espinal y determinan el tipo de enfermedad que se desarrolla.

Los genes SMN1 y SMN2 están implicados en la síntesis de las proteínas SMN en las neuronas motoras[U1] . La parte más relevante de las proteínas SMN está codificada por el gen SMN1, y en menor medida por el gen SMN2. Este último gen codifica varias versiones diferentes de la proteína SMN, pero solo una versión es funcional, mientras que las otras versiones son más pequeñas y se descomponen rápidamente. Esta proteína SMN se encuentra por todo el organismo, con altas concentraciones en la médula espinal, y es en particular importante para el mantenimiento de las neuronas motoras, localizadas en la médula espinal y el bulbo raquídeo. La proteína SMN juega un papel importante en la síntesis de mRNA (pre-ARN, concretamente), que interviene en la síntesis proteica. Por otra parte, esta proteína también es importante para el desarrollo de los axones y las terminaciones dendríticas, componentes de las neuronas encargados de la transmisión del impulso nervioso entre los nervios y entre los nervios y la musculatura.

Se han descrito muchas mutaciones en el gen SMN1 relacionadas con la atrofia muscular espinal. Aproximadamente el 95 % de individuos con AME presenta mutaciones que suprimen el exón 7 en ambas copias del gen SMN1 en cada célula, por lo que se produce poca proteína SMN. Por otra parte, en torno al 5 % de las personas afectadas manifiestan una deleción en el exón 7 en una de las copias del gen SMN1 en cada célula, y la otra copia del gen tiene una mutación diferente que altera la codificación o la función de la proteína SMN. Se cree que una deficiencia de proteína SMN da lugar a la muerte de las neuronas motoras y, como consecuencia, las señales no se transmiten entre el cerebro y los músculos. Así pues, los músculos no pueden contraerse sin recibir señales del cerebro, por lo que muchos músculos esqueléticos se debilitan y consumen, lo que lleva a los signos y síntomas de atrofia muscular espinal.

Por lo general, las personas tienen dos copias del gen SMN1 y una o dos copias del gen SMN2 en cada célula. Sin embargo, el número de copias del gen SMN2 puede variar incluso más dependiendo del individuo, y algunas personas tienen hasta ocho copias de este gen. De esta manera, las personas con atrofia muscular espinal tipo 0 generalmente tienen una o ninguna copia del gen SMN2 en cada célula; las afectadas por el tipo I habitualmente tienen una o dos copias; las que tienen el tipo II,tres copias; las que tienen tipo III presentan tres o cuatro copias; y en aquellas con tipo IV pueden encontrarse cuatro o más copias. [U2] Las copias múltiples del gen SMN2 con frecuencia se asocian con características menos graves de la afección que se desarrollan en una etapa más tardía de la vida. Se cree que la pequeña cantidad de proteína SMN producida por el gen SMN2 puede ayudar a compensar la deficiencia de proteínas debida a mutaciones del gen SMN1. Otros factores, muchos de ellos desconocidos, también contribuyen a la la gravedad variable de la enfermedad.

La atrofia muscular espinal se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen SMN1 en cada célula tienen mutaciones. En la mayoría de los casos, los progenitores de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva llevan cada uno una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Hay casos raros en los que una persona con AME hereda una mutación del gen SMN1 de uno de los progenitores, y adquiere una nueva mutación en la otra copia del gen durante la formación de células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. En estos casos, solo uno de los progenitores es portador de la mutación del gen SMN1. Las personas que tienen más de las dos copias habituales del gen SMN2 generalmente no heredan las copias adicionales de un progenitor, sino que surgen de un error aleatorio al realizarse nuevas copias de ADN en las células reproductivas o justo después de la fertilización. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con atrofia muscular espinal tipo 0, I, II, III y IV, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SMN1 y SMN2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).