Calcificación cerebral primaria familiar (Primary familial brain calcification –PFBC-) – Genes SLC20A2 y PDGFRB
La calcificación cerebral familiar primaria (PFBC, del inglés primary familial brain calcification) es una afección de gravedad variable, caracterizada por la presencia de calcificaciones en los vasos sanguíneos en el interior del cerebro. Afecta principalmente a los ganglios basales, aunque otras regiones del cerebro también pueden verse afectadas. Esta enfermedad también se conoce como calcificación familiar de los ganglios basales idiopáticos (FIBGC, del inglés familial idiophatic basal ganglia calcification) o calcinosis bilateral estriopalidodentada (BSPDC, del inglés bilateral striopallidodentale calcinosis).
Los principales signos y síntomas de este proceso incluyen alteraciones del movimiento como distonía, bradiquinesia, temblores, coreoatetosis y paso inestable; dificultades psiquiátricas y de conducta en alrededor del 20 al 30 % de los individuos, entre las que se incluyen dificultad para concentrarse, pérdida de memoria, cambios en la personalidad, psicosis y demencia. Además, algunos individuos pueden tener disfagia, dificultad en el lenguaje, cefaleas, vértigo, convulsiones o problemas urinarios.
La calcificación cerebral familiar primaria es debida a mutaciones en uno de varios genes: SLC20A2 o PDFRB, principalmente, y en menor medida, MYORG, PDGFB o XPR1. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los individuos afectados se desconoce la causa genética. Aproximadamente el 40 por ciento de los casos se deben a mutaciones en el gen SLC20A2 (solute carrier family 20 member 2). Le siguen las mutaciones en el gen PDGFRB (platelet derived growth factor receptor beta), responsables de aproximadamente el 10 por ciento de los casos. Un pequeño porcentaje de individuos afectados tiene cambios en otros genes, tales como MYORG (myogenesis regulating glycosidase (putative)), PDGFB (platelet derived growth factor subunit B) y XPR1 (xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1).
El gen SLC20A2 (solute carrier family 20 member 2), situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.21), codifica el transportador de fosfato dependiente de sodio 2 (PiT-2). Esta proteína es altamente activa en las neuronas, donde desempeña un papel importante en la homeostasis del fosfato. El fosfato es necesario para muchas funciones celulares, incluidos los procesos metabólicos, la señalización entre las células y la producción de ácidos nucleicos y grasas. Se han identificado más de 60 mutaciones del gen SLC20A2 responsables del desarrollo de la calcificación cerebral primaria familiar. La mayoría de las mutaciones descritas consisten en cambios aminoacídicos en la proteína PiT-2 que afectan gravemente a su capacidad para transportar el fosfato en las células. Como consecuencia, aumentan las concentraciones de fosfato en la sangre. El exceso de fosfato se combina con el calcio y forma depósitos en el interior de los vasos sanguíneos del cerebro.
El gen PDGFRB (platelet derived growth factor receptor beta), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32), codifica el receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRB). La proteína PDGFB (platelet derived growth factor beta) se va a unir a este receptor, que se encuentra en la membrana celular de ciertos tipos de células. Esta unión da lugar a la activación de una serie de proteínas en múltiples vías de señalización. Las vías de señalización estimuladas por la proteína PDGFB controlan muchos procesos importantes en la célula, como el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Por lo tanto, la señalización celular mediada por la proteína PDGFB es importante para el desarrollo de muchos tipos de células en todo el organismo. Se han identificado al menos seis mutaciones en el gen PDGFRB en individuos con calcificación cerebral primaria familiar, consistentes en el de ciertos aminoácidos en el receptor beta de la proteína PDGFB (PDGFRB). Estos cambios deterioran la capacidad de señalización de esta proteína.
Aunque no se conoce con claridad cómo las mutaciones del gen PDGFRB dan lugar al desarrollo de esta afección, una señalización alterada de la vía mediada por la proteína PDGFB puede interrumpir los procesos que regulan la concentración de calcio y fosfato en las células del cerebro. Consecuentemente, la acumulación de una considerable cantidad de calcio en las células que alinean los vasos sanguíneos en el cerebro conlleva la calcificación de estos vasos.
En la mayoría de los casos la calcificación cerebral familiar primaria se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Así pues, habitualmente una persona afectada tiene un progenitor con la afección. Con menor frecuencia se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la calcificación cerebral familiar primaria (FIBGC), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SLC20A2 y PDGFRB, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).