Displasia mandíbuloacral tipos A y B (Mandibuloacral dysplasia types A and B) – Genes LMNA y ZMPSTE24.
La displasia mandibuloacral es una enfermedad que causa una variedad de anomalías que involucran el desarrollo óseo, la pigmentación y la distribución de grasa. Las personas con esta enfermedad pueden crecer lentamente después del nacimiento. La mayoría de los individuos afectados nacen con una mandíbula inferior subdesarrollada y clavículas pequeñas, dando lugar a los rasgos característicos de una pequeña barbilla y hombros inclinados. Otros problemas óseos incluyen acroosteólisis, retraso en el cierre de ciertos huesos del cráneo y contracturas. Signos y síntomas adicionales pueden incluir pigmentación de la piel moteada o irregular u otras anomalías de la piel, progeria y problemas metabólicos como la diabetes. Una característica común de la displasia mandibuloacral es la lipodistrofia en determinadas regiones del organismo.
Se han descrito dos tipos de displasia mandibuloacral: displasia mandibuloacral tipo A con lipodistrofia (MADA) y displasia mandibuloacral tipo B con lipodistrofia (MADB). Ambos tipos se distinguen por el patrón de distribución de la grasa en todo el organismo. Por un lado, el tipo A se describe como lipodistrofia parcial. Los individuos afectados tienen una pérdida de tejido graso del dorso y las extremidades, pero pueden acumularse alrededor del cuello y los hombros. Por lo general, el tipo A comienza en la edad adulta, aunque los niños también pueden verse afectados. Por otro lado, el tipo B es una lipodistrofia generalizada, con pérdida de tejido graso en la cara, el torso y las extremidades. El tipo B, comienza temprano, a menudo justo después del nacimiento. Muchos recién nacidos con el tipo B nacen prematuramente.
Las dos formas de displasia mandibuloacral son debidas a mutaciones en genes diferentes. Las mutaciones en el gen LMNA son responsables del tipo A (MADA), mientras que las mutaciones en el gen ZMPSTE24 dan lugar al tipo B (MADB). En el interior de las células, estos genes están implicados en el mantenimiento de la estructura del núcleo y pueden desempeñar un papel en muchos procesos celulares.
El gen LMNA, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica varias proteínas ligeramente diferentes denominadas laminas. Las dos proteínas principales, la lamina A y la lamina C, se codifican en la mayoría de las células del organismo. Estas proteínas tienen una secuencia casi idéntica de aminoácidos. Laminas A y C son proteínas de filamentos intermedios. Los filamentos intermedios proporcionan estabilidad y resistencia a las células. Laminas A y C son componentes de la envoltura nuclear. Específicamente, estas proteínas se encuentran en la lámina nuclear. La envoltura nuclear regula el movimiento de las moléculas en el interior y en el exterior del núcleo, y es probable que pueda desempeñar un papel en la regulación de la expresión de ciertos genes. La proteína lamina A debe ser procesada en el interior de la célula antes de convertirse en parte de la lamina. Su forma inicial, denominada prelamina A, se somete a una compleja serie de pasos que son necesarios para que la proteína se inserte en la lamina. Lamina C no tiene que someterse a este tratamiento antes de formar parte de la lamina.
Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen LMNA que dan lugar al tipo A de displasia mandibuloacral (MADA). Estas mutaciones cambian aminoácidos en las proteínas de lamina A y lamina C. La mutación más común reemplaza el aminoácido arginina por el aminoácido histidina en la posición 527 (Arg527His o R527H). Aunque los efectos de las mutaciones del gen LMNA no se conocen bien, los cambios de aminoácidos pueden afectar a la estructura de la proteína lamina A o lamina C o ambos, y alterar la forma en que interactúan con otras proteínas en la lamina nuclear. Es probable que estos cambios alteren la envoltura nuclear, por lo que las células se vuelven más frágiles. Sin embargo, no está claro cómo las proteínas lamina alteradas contribuyen a los signos y síntomas de MADA.
El gen ZMPSTE24, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34), codifica una proteína que actúa como una proteasa. La proteína ZMPSTE24 escinde una versión inmadura de la proteína lamina A (prelamin A) en un lugar determinado. Esta escisión es un paso esencial en la maduración de lamina A. La lamina A madura es un componente de la envoltura nuclear, que regula el movimiento de las moléculas en el interior y exterior del núcleo, y es probable que pueda desempeñar un papel en la regulación de la actividad de ciertos genes.
Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen ZMPSTE24 que dan lugar al tipo B de displasia mandibuloacral (MADB). Estas mutaciones conducen a una reducción de proteína ZMPSTE24 funcional. Como consecuencia, prelamina A no se procesa de manera eficiente, y se acumula en las células. Además, se produce una deficiencia de lamina A madura. Se cree que estos cambios dañan el núcleo, haciendo que las células se vuelvan más frágiles. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones en el gen ZMPSTE24 conducen a los signos y síntomas específicos de MADB.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con displasia mandibuloacral tipos A y B, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes LMNA y ZMPSTE24, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).