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Acidemia metilmalónica con homocistinuria, tipos cblC, cblD, cblF, cblJ y cblX (Methylmalonic acidemia with homocystinuria) – Genes MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4, o HCFC1.

La acidemia metilmalónica con homocistinuria es una enfermedad debida a un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) en la cual el organismo no puede procesar correctamente aminoácidos, algunos lípidos, y colesterol. Los signos y síntomas asociados pueden incluir anemia megaloblástica, letargo, retraso del crecimiento y del desarrollo, déficit intelectual, y convulsiones. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir defectos oculares, microcefalia y alteraciones sanguíneas. Esta enfermedad puede manifestarse entre la primera infancia o en la edad adulta. Los pacientes que desarrollan síntomas tras la infancia pueden presentar ataxia, demencia o psicosis. Los signos y síntomas de la acidemia metilmalónica con homocistinuria son progresivos, y la enfermedad puede ser fatal si no se trata.

Se han descrito 5 grupos de complementación por defectos de la cobalamina asociados a la acidemia metilmalónica con homocistinuria (cblC, cblD, cblF, cblJ y cblX). Además de las características generales de la enfermedad, los individuos con el tipo cblC presentan un deterioro neurológico agudo, deterioro de la retina, microcefalia, y graves anomalías cerebrales, incluyendo hidrocefalia, anomalías de la sustancia blanca y lesiones atípicas de los ganglios basales. Los individuos con el tipo cblD presentan graves dificultades en el aprendizaje, alteraciones del comportamiento, y anomalías en el movimiento y en la marcha. Las personas con el tipo cblF presentan problemas alimentarios, hipotonía, estomatitis, dismorfismo del tercio medio facial, malformaciones cardíacas y erupciones cutáneas. Los afectados con el tipo cblJ, presentan retraso en el desarrollo, defectos oculares, problemas neurológicos y alteraciones sanguíneas. Los individuos con el tipo cblX, presentan retraso en el desarrollo, defectos oculares, problemas neurológicos, alteraciones sanguíneas y anomalías craneofaciales.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4, y HCFC1. Las mutaciones en cada uno de ellos representan los diferentes tipos de la enfermedad cblC, cblD, cblF, cblJ, y cblX, respectivamente.

Los genes MMADHC, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q23.2) y MMACHC, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.1), codifican proteínas que actúan juntas en la conversión de la vitamina B12 en una de dos moléculas, adenosilcobalamina (AdoCbl) o metilcobalamina (MeCbl). AdoCbl se requiere para la función normal de la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. Esta enzima ayuda a descomponer ciertos aminoácidos, lípidos y colesterol. AdoCbl es un cofactor que ayuda a la metilmalonil-CoA-mutasa a llevar a cabo su función. MeCbl es también un cofactor, pero para la enzima  metionina-sintetasa. Esta enzima convierte el aminoácido homocisteína en el aminoácido metionina. El organismo utiliza la metionina para sintetizar proteínas y otros compuestos importantes.

Se han identificado al menos 3 mutaciones diferentes en el gen MMADHC y docenas de mutaciones en el gen MMACHC que pueden conducir a acidemia metilmalónica con homocistinuria cblD y cblC, respectivamente. Una mutación particular en el gen MMACHC, 271dupA, representa aproximadamente el 40% de todos los alelos de la enfermedad. Otros dos alelos comunes identificados son W203X y 658delAAG. Otra mutación identificada, 394C-T, es común en las poblaciones del Este asiático. Las mutaciones en ambos genes dan lugar a la codificación de una proteína que no puede producir AdoCbl o MeCbl. La falta de AdoCbl perjudica la función de metilmalonil-CoA-mutasa y metionina-sintetasa. Como consecuencia, ciertas proteínas y lípidos no se descomponen y la homocisteína no se puede convertir a metionina. Este doble defecto conduce a la acumulación de compuestos tóxicos así como de  homocisteína, y una disminución en la producción de metionina en el interior del organismo. Esta combinación de desequilibrios conduce a los signos y síntomas de la acidemia metilmalónica con homocistinuria.

El gen LMBRD1, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q13), codifica una proteína de la membrana lisosomal que puede estar involucrada en el transporte y metabolismo de la cobalamina. Esta proteína también interactúa con la forma del antígeno de la hepatitis delta y puede ser necesaria para el traslado nucleocitoplásmico del virus de la hepatitis delta. Al menos 9 mutaciones en el gen LMBRD1 han sido identificadas como responsables de la aciduria metilmalónica con homocistinuria tipo cblF (MMAHCF), una alteración del metabolismo de la cobalamina caracterizada por concentraciones disminuidas de las coenzimas adenosilcobalamina (AdoCbl) y metilcobalamina (MeCbl). Es debida a la acumulación de cobalamina libre en los lisosomas, lo que dificulta su conversión a los cofactores. Las características clínicas incluyen retraso en el desarrollo, estomatitis, glositis, convulsiones y aciduria metilmalónica sensible a la vitamina B12.

El gen ABCD4, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3), codifica una proteína que está implicada en la conversión de la cobalamina en una de dos moléculas, adenosilcobalamina (AdoCbl) o metilcobalamina (MeCbl). La proteína ABCD4 se encuentra en los lisosomas, donde interactúa con la proteína LMBD1, codificada a partir del gen LMBRD1. Estas dos proteínas juntas transportan vitamina B12 fuera de los lisosomas, haciéndolo disponible para su posterior procesamiento en AdoCbl y MeCbl. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen ABCD4 responsables de la acidemia metilmalónica con homocistinuria, tipo cblJ. Las mutaciones en este gen dan lugar a la codificación de una proteína ABCD4 no funcional. La deficiencia de proteínas ABCD4 funcionales impide la liberación de la vitamina B12 de los lisosomas, por lo que la vitamina no está disponible para la producción de AdoCbl y MeCbl.

El gen HCFC1, situado en el brazo largo (q) del cromosoma X (Xq28), codifica la proteína HCF-1, que ayuda a regular la actividad de otros genes. Una función específica de la proteína HCF-1 es el control de la actividad de los genes que participan en el procesamiento de la cobalamina, en particular el gen MMACHC. Además, HCF-1 ayuda a regular los genes que son importantes en otros procesos celulares, tales como la progresión de las células a través del ciclo celular. Esta proteína también desempeña un papel en la distribución de las células en los tejidos y órganos en desarrollo, incluyendo el cerebro. Se han identificado al menos 6 mutaciones en el gen HCFC1 en los individuos con acidemia metilmalónica con homocistinuria, tipo cblX. Estas mutaciones se producen en regiones de la proteína que le ayudan a interactuar con otras proteínas. Se cree que los cambios en estas regiones impiden la interacción de HCF-1 con factores de transcripción, lo que interrumpe la actividad normal del gen. En particular, el deterioro de la actividad de los genes MMACHC, impide el procesamiento y transporte normal de la vitamina B12, impidiendo la producción tanto de AdoCbl como de MeCbl. Los problemas neurológicos y de desarrollo son especialmente graves en individuos con el tipo cblX, en parte debido a la interrupción de la actividad de otros genes normalmente regulados por la proteína de HCF-1.

Esta enfermedad generalmente se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, cuando la acidemia metilmalónica con homocistinuria está causada por mutaciones en el gen HCFC1, se hereda en un patrón recesivo ligado al cromosoma X. El gen HCFC1 se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con acidemia metilmalónica con homocistinuria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4 y HCFC1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).