Anomalías congénitas de riñón y tracto urinario (Congenital anomalies of the kidney and urinary tract -CAKUT-) - Genes PAX2, HNF1B, BMP4, DSTYK, EYA1, FRAS1, FREM1, FREM2, GREB1L, GRIP1, SALL1, SIX1, SIX2, SIX5, SOX17, TBX18 y WNT4           

La anomalía congénita de riñón y tracto urinario (CAKUT) es una alteración que abarca un amplio espectro de malformaciones del aparato urinario. Estos desórdenes se clasifican en anomalías del parénquima renal (displasia renal, displasia renal multiquística, hipoplasia renal y agenesia renal), anomalías de la migración embrionaria renal (ectopia renal y riñón en herradura), y anomalías del sistema colector renal (duplicación renal, reflujo vesicoureteral, estenosis ureteral, megauréter, extrofia vesical y válvulas de uretra posterior); además, también puede producirse hidronefrosis.

La mayor o menor grave­dad de estas malformaciones está condicio­nada fundamentalmente por el número de nefronas funcionales presentes al nacimien­to, que dictaminará el tiempo de superviven­cia de la actividad renal. Las anomalías congénitas de riñones y tracto urinario son la causa más frecuente de la enfermedad renal crónica en la infancia.

Se cree que este proceso es debido a una combinación de factores genéticos y ambientales. En la mayoría de los casos se desconocen las causas genéticas de su desarrollo; sin embargo, los genes que con mayor frecuencia se han relacionado con CAKUT son los genes PAX2 (paired box 2) y HNF1B (HNF1 homeobox B). 

El gen PAX2 (paired box 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.31), codifica una proteína que participa en la formación de los ojos, los oídos, el sistema nervioso central, los riñones, y el tracto genitourinario. Se cree que después del nacimiento la proteína PAX2 protege de la muerte celular durante los períodos de estrés celular. Se han descrito más de 20 mutaciones en el gen PAX2 en personas con anomalías de los riñones y otras estructuras del sistema urinario. Las anomalías del sistema urinario varían en gravedad, y las más graves pueden causar daño renal e insuficiencia renal potencialmente fatales.

El gen HNF1B (HNF1 homeobox B), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q12), codifica una proteína que es parte de un gran grupo de factores de transcripción, conocidos como proteínas del homeodominio. El homeodominio es una región de la proteína que le permite unirse al ADN. Se cree que esta proteína puede desempeñar un papel en el desarrollo de muchas de partes del organismo, ya que se encuentra en muchos órganos y tejidos, incluidos los pulmones, el hígado, los intestinos, el páncreas, los riñones, el sistema reproductor y el tracto urinario. Un gran número de las mutaciones identificadas en el gen HNF1B en individuos con CAKUT consisten en cambios aminoacídicos en la proteína HNF1B. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína de forma anormal o inhiben la síntesis de cualquier proteína funcional a partir de una copia del gen. Se cree que una deficiencia de proteína HNF1B funcional probablemente interrumpa la regulación de los genes que ayudan a dirigir el desarrollo de los riñones y del tracto urinario.

Además de los genes PAX2 y HNF1B, en individuos con CAKUT se han identificado mutaciones en otros genes involucrados en el desarrollo del sistema urinario. Estos genes incluyen:

• BMP4 (bone morphogenetic protein 4) (14q22.2).
• DSTYK (dual serine/threonine and tyrosine protein kinase) (1q32.1).
• EYA1 (EYA transcriptional coactivator and phosphatase 1) (8q13.3).
• FRAS1 (Fraser extracellular matrix complex subunit 1) (4q21.21).
• FREM1 (FRAS1 related extracellular matrix 1) (9p22.3).
• FREM2 (FRAS1 related extracellular matrix protein 2) (13q13.3).
• GREB1L (GREB1 like retinoic acid receptor coactivator) (18q11.1-q11.2).
• GRIP1 (glutamate receptor interacting protein 1) (12q14.3).
• SALL1 (spalt like transcription factor 1) (16q12.1).
• SIX1 (SIX homeobox 1) (14q23.1).
• SIX2 (SIX homeobox 2) (2p21).
• SIX5 (SIX homeobox 5) (19q13.32).
• SOX17 (SRY-box 17) (8q11.23).
• TBX18 (T-box 18) (6q14.3).
• WNT4 (Wnt family member 4) (1p36.12).

El patrón de herencia de la anomalía congénita de riñón y tracto urinario (CAKUT) es complejo. Se cree que del 10 al 20 por ciento de los casos ocurren en familias. Cuando se hereda, CAKUT suele seguir un patrón autosómico dominante, es decir, una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la anomalía. Sin embargo, algunas personas que tienen el gen alterado nunca desarrollan CAKUT, una situación conocida como penetrancia reducida. En menor frecuencia CAKUT sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En muchos casos, el patrón de herencia es desconocido o la condición no se hereda. En algunos de estos casos, la mutación se produce durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes del trastorno en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con anomalías congénitas de riñones y tracto urinario (CAKUT), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PAX2, HNF1B, BMP4, DSTYK, EYA1, FRAS1, FREM1, FREM2, GREB1L, GRIP1, SALL1, SIX1, SIX2, SIX5, SOX17, TBX18 y WNT4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).