Corea de Huntington (Enfermedad tipo Huntington tipos 1 a 4) (Huntington disease-like syndrome) – Genes PRNP, JPH3, y TBP.

La enfermedad tipo corea de Huntington (HDL), es una enfermedad cerebral progresiva caracterizada por movimientos incontrolados, problemas emocionales y la pérdida de la capacidad de pensar. Esta enfermedad se asemeja a la enfermedad de Huntington. Se han descrito cuatro síndromes de HDL, que abarcan desde el tipo 1 (HDL1) hasta el tipo 4 (HDL4).

Los tipos HDL1, HDL2 y HDL4 suelen aparecer a principios y mediados de la edad adulta, aunque pueden comenzar con anterioridad. Los primeros signos y síntomas incluyen con frecuencia irritabilidad, problemas emocionales, pequeños movimientos involuntarios, mala coordinación y problemas para aprender información nueva o tomar decisiones. Muchas personas afectadas desarrollan movimientos bruscos o espasmódicos involuntarios conocidos como la corea. A medida que la enfermedad progresa, estos movimientos anormales se vuelven más pronunciados. Las personas afectadas pueden desarrollar problemas para caminar, hablar y tragar, además de manifestar cambios en la personalidad y disminuir las habilidades de pensamiento y razonamiento. Los individuos con esta enfermedad pueden vivir durante unos años a más de una década después de que comenzar los signos y los síntomas.

Por su parte, HDL3 comienza mucho antes que la mayoría de los otros tipos, por lo general alrededor de los 3 o 4 años de edad. Los niños afectados experimentan una disminución en la capacidad de pensamiento, dificultades con los movimientos y el habla y convulsiones.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes PRNP, JPH3 y TBP. HDL1 está causada por mutaciones en el gen PRNP, mientras que HDL2 resulta de mutaciones en el gen  JPH3. Las mutaciones en el gen TBP son responsables de HDL4 (también conocido como la ataxia espinocerebelosa tipo 17). La causa genética de HDL3 se desconoce.

El gen PRNP, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p13), codifica la proteína prión (PrP), que es activa en el cerebro y otros tejidos. Aunque la función precisa de esta proteína se desconoce, se cree que juega un papel en el transporte de cobre en las células y en la protección de las neuronas frente a una lesión. Los estudios también han sugerido un papel para PrP en la formación de sinapsis donde se produce la comunicación de célula a célula. Las mutaciones en este gen son la causa de la enfermedad de Huntington tipo 1. Las mutaciones en el gen PRNP implican la repetición de un segmento de ADN (octapéptido). Este segmento codifica ocho aminoácidos que están enlazados para formar un fragmento de proteína llamada péptido. El octapéptido de repetición normalmente se repite cinco veces en el gen PRNP. En las personas con HDL1, este segmento se repite once o trece veces. Un aumento en el tamaño de la repetición en el octapéptido conduce a la producción de una versión anormalmente larga de PrP. No está claro cómo las proteínas anormales dañan y finalmente destruyen las neuronas, provocando los rasgos característicos de HDL1.

El gen JPH3, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24.3), codifica la proteína junctophilin-3, que se encuentra principalmente en el cerebro. Aunque la función exacta de esta proteína no está clara, se cree que desempeña un papel en la formación del complejo de la membrana de unión. Este complejo conecta ciertos canales dentro de las células con otros canales en la superficie celular. El complejo de la membrana de unión parece estar implicado en la liberación de iones de calcio, que son críticos para la transmisión de señales dentro de las células. Como parte del complejo de la membrana de unión, la proteína está probablemente involucrada en la señalización dentro y entre neuronas en el cerebro. Una región del gen JPH3 contiene un segmento de ADN particular conocido como un CAG / CTG de trinucleótidos de repetición. Este segmento se compone de una serie de tres nucleótidos que se repiten varias veces en una secuencia. Normalmente, el segmento CTG/ CAG se repite 6 y 28 veces dentro del gen. Las mutaciones en este gen son la causa de la enfermedad de Huntington tipo 2. La mutación asociada aumenta el tamaño de la repetición trinucleótida CAG / CTG en el gen. Las personas con esta afección tienen de 44 a 59 repeticiones CAG / CTG. Las personas con entre 29 y 43 repeticiones CAG / CTG pueden o no desarrollar los signos y síntomas de HDL2.

El gen TBP, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q27), codifica la proteína de unión homebox TATA. Esta proteína es activa en las células y tejidos de todo el cuerpo, donde juega un papel esencial en la regulación de la actividad de la mayoría de genes. Los agregados de unión de la proteína homebox TATA se enlazan a una secuencia particular de ADN conocida como la homebox TATA. Esta secuencia se produce en una región reguladora de ADN cerca del comienzo de muchos genes. Una vez que la proteína se une a la homebox TATA cerca de un gen, actúa como un punto de referencia para indicar dónde otras enzimas deben comenzar a leer el gen. Una región del gen TBP contiene el segmento de ADN trinucleótido de repetición CAG / CAA. Este segmento se compone de una serie de tres nucleótidos que aparecen varias veces en una secuencia. Normalmente, el segmento CAG / CAA se repite 25 hasta 42 veces dentro del gen. Las mutaciones en este gen son la causa de la enfermedad de Huntington tipo 4. La mutación asociada con HDL4 / SCA17 aumenta el tamaño del trinucleótido de repetición CAG / CAA en el gen TBP. Las personas con esta alteración tienen de 43 a 66 repeticiones CAG / CAA. Las personas con 43 a 48 repeticiones CAG / CAA pueden o no tener signos y síntomas, mientras que las personas con 49 o más repeticiones casi siempre desarrollan la enfermedad. Un aumento del número de repeticiones CAG / CAA en el gen, conduce a la codificación de una versión anormalmente larga de la proteína de unión a la homebox TATA. La proteína anormal se acumula en las neuronas y altera las funciones normales de estas células. La disfunción y la muerte eventual de las neuronas en ciertas áreas del cerebro son la base de los signos y síntomas de HDL4 / SCA17. Debido a que el gen TBP está activo en todo el organismo, no está claro por qué los efectos de una mutación en este gen se limitan al cerebro.

Los tipos HDL1, HDL2 y HDL4 se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. HDL3 es probablemente heredada con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad tipo corea de Huntington, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PRNP, JPH3 y TBP, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).