Retinitis pigmentosa (Retinitis pigmentosa) - Genes RHO, USH2A, RPGR y RP2 

La retinitis pigmentosa es un grupo de alteraciones oculares relacionadas que dan lugar a una pérdida progresiva de la visión, como consecuencia de un deterioro gradual de la retina. Por lo general, el primer signo de esta alteración es una pérdida de la visión nocturna, que se hace evidente en la infancia. Más tarde, la enfermedad provoca el desarrollo de puntos ciegos en la visión periférica. Con el tiempo, estos puntos ciegos se unen para producir una visión en túnel.

Con mayor frecuencia, los signos y síntomas de la retinitis pigmentosa se limitan a la pérdida de la visión. En este sentido, se han identificado varios tipos de retinitis pigmentosa no sindrómica que, por lo general, se distinguen por su patrón de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva, o ligada al cromosoma X. Con menos frecuencia, esta enfermedad se produce como parte de síndromes que afectan a otros órganos y tejidos en el organismo, por lo que se denomina retinitis pigmentosa sindrómica. La forma más habitual de la retinitis pigmentosa sindrómica es el síndrome de Usher, caracterizado por la combinación de pérdida de la visión y pérdida de la audición que comienza en una edad temprana. La retinitis pigmentosa es también una característica de varios otros síndromes genéticos, incluyendo el síndrome de Bardet-Biedl, la enfermedad de Refsum y la neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).

Se han identificado mutaciones en más de 60 genes que dan lugar al desarrollo de retinitis pigmentosa no sindrómica. Más de 20 de estos genes están asociados con la forma autosómica dominante de la enfermedad. Las mutaciones en el gen RHO (rhodopsin) son la causa más frecuente de retinitis pigmentosa autosómica dominante, que representa del 20 al 30% de todos los casos. Al menos 35 genes han sido asociados con la forma autosómica recesiva de la enfermedad, siendo el más frecuente el gen USH2A (usherin), cuyas mutaciones son responsables del 10 al 15% de todos los casos de retinitis pigmentosa autosómica recesiva. Se cree que los cambios en al menos seis genes dan lugar a la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad. Juntos, las mutaciones en los genes RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator) y RP2 (retinitis pigmentosa 2, X-linked recessive) representan la mayoría de los casos de retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X.

El gen RHO (rhodopsin), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q22.1), codifica la proteína rodopsina, necesaria para la visión normal, particularmente en condiciones de poca luminosidad. La rodopsina se encuentra en las células especializadas para recibir la luz, los bastones. Como parte de la retina, los bastones proporcionan la visión en condiciones de poca luminosidad. Otras células receptoras de luz en la retina, los conos, son responsables de la visión con luz brillante. La proteína rodopsina se encuentra unida a una molécula llamada 11-cis-retinal, que es una forma de vitamina A. Cuando la luz accede a esta molécula, se activa la rodopsina y se ponen en marcha una serie de reacciones químicas que crean señales eléctricas. Estas señales se transmiten al cerebro, donde se interpretan como visión.

Se han identificado más de 150 mutaciones en el gen RHO en personas con retinitis pigmentosa. Las mutaciones en este gen, representan entre el 20 y el 30% de todos los casos de retinitis pigmentosa autosómica dominante, por lo que se cree que es la forma más frecuente de la enfermedad. En raras ocasiones, las mutaciones en este gen dan lugar a la forma autosómica recesiva. La mayoría de las mutaciones del gen RHO alteran el plegamiento o el transporte de la proteína rodopsina. Algunas mutaciones hacen que la rodopsina se encuentre constitutivamente activa en lugar de ser activada en respuesta a la luz. Los estudios sugieren que las versiones alteradas de la rodopsina interfieren con las funciones celulares esenciales, provocando la apoptosis de las células de los bastones. La retinitis pigmentosa también se asocia con una pérdida gradual de células cono. La muerte de estas células provoca una visión de túnel y, en última instancia, ceguera en muchos individuos afectados. No está claro cómo las mutaciones en el gen RHO afectan la función y supervivencia de las células de cono.

El gen USH2A (usherin), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q41), codifica la proteína usherina. Aunque la función de usherina no ha sido bien aclarada, los estudios sugieren que es parte de un complejo de proteínas que desempeña un papel importante en el oído interno y en el desarrollo de la retina. En estos lugares, el complejo de proteína también puede estar implicado en la función de las sinapsis. Se han identificado varias docenas de mutaciones en el gen USH2A en personas con retinitis pigmentosa. Las mutaciones más frecuentes en el gen USH2A son responsables de la forma autosómica recesiva, que representan entre el 10 y el 15% de todos los casos. Estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína usherina, y conllevan la ruptura gradual de los fotorreceptores de la retina. La pérdida de visión progresiva característica de esta alteración, es debida a la pérdida de estas células.

El gen RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.1), codifica una proteína que es esencial para la visión normal. Aunque la función de la proteína no se entiende bien, se sugiere que desempeña un papel importante en los cilios, involucrados en el movimiento celular y en muchas vías diferentes de señalización química. Los cilios también son necesarios para la percepción de la información sensorial, incluyendo la audición, el olfato y la visión. Varias isoformas de la proteína RPGR se codifican a partir del gen RPGR. Una de estas isoformas contiene un segmento conocido como el exón ORF15. Esta versión de la proteína RPGR se expresa predominantemente en la retina, específicamente en los fotorreceptores. Se cree que esta isoforma puede ayudar a mantener los fotorreceptores mediante la regulación de la función de los cilios. Se han descrito más de 300 mutaciones en el gen RPGR en individuos con retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X. Las mutaciones en este gen afectan principalmente a los varones, dando lugar a ceguera nocturna en la primera infancia, seguido de una pérdida progresiva de la visión diurna. Las mutaciones en el gen RPGR representan alrededor del 70% de todos los casos de retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X. La mayoría de las mutaciones responsables de la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X se producen en el exón ORF15 de la proteína. Estas mutaciones suelen dar lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta y no funcional, lo que interrumpe la función normal de los cilios en las células fotorreceptoras.

El gen RP2 (retinitis pigmentosa 2, X-linked recessive), situado en  el brazo corto del cromosoma X (Xp11.3), codifica una proteína que es esencial para la visión normal. La proteína está activa en células de todo el organismo, incluyendo las células que componen la retina. Los estudios sugieren que puede estar implicada en el transporte de proteínas en el interior de los fotorreceptores. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen RP2 en personas con la forma ligada al cromosoma X de la retinitis pigmentosa. Esta alteración afecta principalmente a los varones, en los cuales provoca ceguera nocturna en la primera infancia, seguido de una pérdida progresiva de la visión diurna. Las mutaciones del gen RP2 representan entre el 10 y el 15% de todos los casos de retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X. La mayoría de las mutaciones en este gen, dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de la proteína, si bien algunas consisten en cambios aminoacídicos en la proteína RP2. Estos cambios alteran la estructura y función de la proteína, lo que probablemente afecta la estabilidad o mantenimiento de las células fotorreceptoras. Una pérdida progresiva de estas células da lugar a la pérdida de la visión progresiva característica de la retinitis pigmentosa. 

Con mayor frecuencia, la retinitis pigmentosa tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. La mayoría de las personas con retinitis pigmentosa autosómica dominante tienen un progenitor afectado y otros miembros de la familia. La retinitis pigmentosa también puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Además, la enfermedad puede ser heredada con un patrón ligado al cromosoma X, cuando los genes se encuentran en el cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, las mutaciones por lo general tienen que ocurrir en ambas copias del gen para que la enfermedad se manifieste. Sin embargo, al menos el 20% de las mujeres que llevan una sola copia mutada del gen pueden desarrollar degeneración de la retina y pérdida de la visión. En la mayoría de los casos, los varones presentan síntomas más intensos de la enfermedad que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En el 10 al 40% de todos los casos de retinitis pigmentosa, sólo una persona en una familia se ve afectada. En estas familias, el proceso se describe como “simple”. Puede ser difícil determinar el patrón de herencia de los casos “simple” debido a que  los individuos afectados pueden no tener familiares afectados o pueden no ser conscientes de otros miembros de la familia con la enfermedad. Los casos “simple” pueden también ser debidos a una nueva mutación del gen que no está presente en otros miembros de la familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la retinitis pigmentosa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RHO, USH2A, RPGR y RP2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).