Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) – Gen NOTCH3
La enfermedad de CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), también conocida como leucoencefalopatía vascular familiar, es una patología hereditaria autosómica dominante, de baja prevalencia, y que se caracteriza por la obstrucción de pequeñas arterias en el cerebro. Afecta al sistema nervioso central, produciendo episodios isquémicos transitorios, infartos cerebrales, demencia vascular, migraña con aura y trastornos psiquiátricos. Muchas personas con CADASIL también desarrollan leucoencefalopatía, que puede observarse con imágenes de resonancia magnética (IRM o RMI –Magnetic Resonance Imaging-).
La edad de inicio de los signos y síntomas de CADASIL, así como la gravedad de los mismos, varía ampliamente entre las personas afectadas. Esta enfermedad no está asociada con los factores de riesgo habituales de la apoplejía e infartos cardiacos, como sí lo están la presión arterial y el colesterol elevados, aunque algunos de los individuos afectados también pueden tener estos problemas.
La enfermedad de CADASIL se debe a mutaciones en el gen NOTCH3, ubicado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.12). El gen NOTCH3 está constituido por un total de 33 exones que codifican un receptor de 2.321 aminoácidos con un único dominio transmembrana. Este gen pertenece a la familia de genes NOTCH, integrada por cuatro miembros que juegan un papel importante durante el desarrollo, expresándose en distintos tipos de tejidos. Los productos de los genes NOTCH son receptores transmembrana vinculados a procesos de señalización y comunicación intercelular. Concretamente, el gen NOTCH3 codifica un receptor transmembrana con un dominio extracelular que contiene 34 repeticiones en tándem de un factor similar a los factores de crecimiento epidérmico (EGF: Epidermal Grow Factor).
Se han descrito más de 270 mutaciones en el gen NOTCH3 responsables de la arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL). Casi todas estas mutaciones cambian un solo aminoácido en el receptor Notch3. El aminoácido implicado en la mayoría de las mutaciones es la cisteína. La adición o eliminación de una molécula de cisteína en un área determinada del receptor Notch3, conocido como el dominio de tipo EGF, presumiblemente afecta a la función del receptor Notch3 en células musculares lisas vasculares. La interrupción del funcionamiento de Notch3 puede provocar la apoptosis o muerte de estas células. Se cree que el daño a las células del músculo liso vascular es responsable de los accidentes cerebrovasculares recurrentes y otros signos y síntomas de CADASIL.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado NOTCH3 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Algunos casos raros pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen NOTCH3. Estos últimos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones que provocan la pérdida o ganancia de un residuo de cisteína en las regiones extracelulares del gen NOTCH3, asociadas a CADASYL, mediante la amplificación completa por PCR.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).