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Mucopolisacaridosis tipo IV (Mucopolysaccharidosis type IV) – Genes GALNS y GLB1.

La mucopolisacaridosis tipo IV (MPS IV), también conocido como síndrome de Morquio, es una alteración progresiva que afecta principalmente al esqueleto. La velocidad a la que los síntomas empeoran varía entre los individuos afectados. En general, los primeros signos y síntomas de la MPS IV se hacen evidentes durante la primera infancia. Las personas afectadas desarrollan diversas anomalías esqueléticas, incluyendo estatura baja, alteración en  rodillas, las costillas, pecho, columna, cadera y muñecas. Con frecuencia, las personas afectadas tienen hipermovilidad o por el contrario pueden tener restringido el movimiento en algunas articulaciones. Un rasgo característico de esta alteración es la hipoplasia de la  odontoides, que ayuda a estabilizar las vértebras cervicales. La hipoplasia odontoides puede conducir a una alineación defectuosa de las vértebras cervicales, lo que puede comprimir y dañar la médula espinal, que puede provocar parálisis o muerte. Generalmente, en las personas con la enfermedad, la córnea se enturbia, pudiendo causar pérdida de la visión. Algunas personas afectadas presentan infecciones recurrentes de oído y pérdida auditiva. La vía aérea puede estrecharse en algunas personas, dando lugar a infecciones respiratorias frecuentes y apnea del sueño. Otras características comunes de esta enfermedad incluyen esmalte dental delgado, anomalías en las válvulas cardiacas, hepatomegalia y hernia umbilical o inguinal. A diferencia de otros tipos de mucopolisacaridosis, MPS IV no afecta la inteligencia.

La esperanza de vida de los individuos depende de la gravedad de los síntomas. Los individuos severamente afectados pueden sobrevivir sólo hasta finales de la infancia o la adolescencia. Las personas con formas más leves de la enfermedad, por lo general viven en la edad adulta, aunque su esperanza de vida puede reducirse. La compresión de la médula espinal y la obstrucción de las vías respiratorias son las principales causas de muerte en las personas con la enfermedad.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes GALNS y GLB1.

El gen GALNS, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24.3), codifica  la enzima N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa. Esta enzima se encuentra en los lisosomas, y está involucrada en la descomposición de los glicosaminoglicanos (GAG) o mucopolisacáridos. En concreto, esta enzima elimina los GAG-sulfatos (sulfato de queratán), particularmente abundante en el cartílago y en la córnea.

Se han identificado más de 148 mutaciones en el gen GALNS causantes de la enfermedad. Cuando la enfermedad está causada por mutaciones en el gen GALNS se llama MPS tipo IV A (MPS IVA). La mayoría de estas mutaciones cambian nucleótidos aislados en el gen. Todas las mutaciones que causan MPS IV reducen o eliminan la función de la N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa. La falta de actividad de N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa conduce a la acumulación de sulfato de queratán dentro de los lisosomas. La acumulación de esta sustancia provoca anormalidades esqueléticas y opacidad de la córnea. Se cree que una acumulación de GAGs también puede causar las características de la enfermedad al interferir con las funciones de otras proteínas dentro de los lisosomas e interrumpiendo el movimiento de las moléculas dentro de la célula.

El gen GLB1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.33), codifica la enzima beta-galactosidasa (β-galactosidasa), que se encuentra en los lisosomas, donde ayuda a descomponer ciertas moléculas, incluyendo sustancias llamadas gangliósidos GM1 y el sulfato queratán. El gangliósido GM1 es importante para el funcionamiento normal de las células nerviosas en el cerebro, y el sulfato de queratán es particularmente abundante en el cartílago y la córnea. El gen GLB1 también codifica la proteína de unión elastina, la cual interactúa en la superficie celular con las proteínas catepsina A y neuraminidasa 1 para formar el complejo receptor de elastina. Este complejo desempeña un papel en la formación de fibras elásticas.

Se han identificado más de 10 mutaciones en el gen GLB1 causantes de la enfermedad. Cuando es causada por mutaciones en el gen GLB1 se llama MPS tipo IV B (MPS IVB). La mayoría de estas mutaciones cambian nucleótidos individuales en el gen. Todas las mutaciones interrumpen la descomposición del sulfato de queratán por la β-galactosidasa. La degradación del gangliósido GM1 no se ve afectada por estas mutaciones. La falta de actividad β-galactosidasa conduce a la acumulación de sulfato de queratán dentro de los lisosomas provocando anormalidades esqueléticas y opacidad de la córnea. Se cree que una acumulación de GAGs también puede causar las características de la enfermedad al interferir con las funciones de otras proteínas dentro de los lisosomas e interrumpiendo el movimiento de las moléculas dentro de la célula.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con mucopolisacaridosis tipo IV (MPS IV), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GALNS y GLB1, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).