Leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear (Core binding factor acute myeloid leukemia) – Genes RUNX1, RUNX1T1, CBFB, y MYH11.
La leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear (CBF-LMA) es una forma de neoplasia de la médula ósea denominada leucemia mieloide aguda. En la médula ósea normal, las células madres hematopoyéticas se desarrollan en varios tipos de células sanguíneas: leucocitos (protegen al organismo de las infecciones), eritrocitos (transportan el oxígeno) y trombocitos (involucrados en la coagulación sanguínea). En la leucemia mieloide aguda, la médula ósea produce un gran número de leucocitos anormales e inmaduros denominados células mieloblastoides. En lugar de convertirse en leucocitos normales, las células mieloblastoides se convierten en células leucémicas neoplásicas. El gran número de células anormales en la médula ósea interfiere con la producción de leucocitos, eritrocitos y trombocitos funcionales.
Las personas con CBF-LMA tienen una deficiencia de todo tipo de células sanguíneas maduras: la leucopenia conduce a una mayor susceptibilidad a las infecciones, la anemia provoca cansancio y debilidad y la trombocitopenia puede provocar hematomas con facilidad y sangrado anormal. Otros síntomas de la enfermedad pueden incluir fiebre y pérdida de peso. Mientras que la leucemia mieloide aguda es generalmente una enfermedad que se manifiesta en la edad adulta tardía, CBF-LMA a menudo comienza en la edad adulta y puede ocurrir en la infancia. En comparación con otras formas de leucemia mieloide aguda, CBF-AML tiene un pronóstico relativamente bueno: cerca del 90% de los individuos con CBF-AML se recuperan de su enfermedad después del tratamiento, en comparación con entre el 25% al 40% de los que tienen otras formas de leucemia mieloide aguda. Sin embargo, la enfermedad reaparece en aproximadamente la mitad de los casos después del tratamiento de la aparición inicial.
Esta enfermedad está relacionada con reordenamientos cromosómicos entre los cromosomas 8 y 21, y en el cromosoma 16. Los reordenamientos implican los genes RUNX1, RUNX1T1, CBFB y MYH11. Dos de estos genes, el gen RUNX1, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3) y el gen CBFB, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22.1), codifican dos piezas (CBFβ y RUNX1) de un complejo de proteína conocido como factor de unión central (CBF). Este complejo de proteínas se une a regiones específicas del ADN y ayuda a activar determinados genes. En particular, juega un papel importante en el desarrollo de las células madres hematopoyéticas. Los reordenamientos cromosómicos que implican el gen RUNX1 o el gen CBFB alteran CBF, lo que lleva a la leucemia.
En CBF-AML, el gen RUNX1 se ve afectado por un tipo de reordenamiento genético conocido como una translocación. En este tipo de cambio, partes de ADN de dos cromosomas se escinden y se intercambian. La translocación más común, llamada t (8; 21), fusiona una parte del gen RUNX1 en el cromosoma 21 con la parte del gen RUNX1T1 (también conocido como ETO), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22), en el cromosoma 8. La combinación de estos genes conduce a la codificación de la proteína de fusión RUNX1-ETO. Esta proteína de fusión es capaz de formar CBF y adjuntarse al ADN, al igual que la proteína normal RUNX1. Sin embargo, debido a que la función de la proteína codificada a partir del gen normal RUNX1T1 es bloquear la actividad del gen, el CBF anormal convierte genes off en lugar de girar en ellos.
Otros reordenamientos genéticos asociados con la enfermedad alteran el gen CBFB. El más común de estos reordenamientos es una inversión de una región del cromosoma 16 (inv (16). Una inversión implica la escisión del cromosoma en dos lugares. La pieza resultante de ADN se invierte y vuelve a insertar en el cromosoma. La inversión inv (16) conduce a la fusión de dos genes en el cromosoma 16, el gen CBFB y el gen MYH11, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.11). Con menos frecuencia, un desplazamiento que implica el cromosoma 16, (t (16; 16), conduce a la fusión de los dos genes. La proteína codificada a partir de estos reordenamientos genéticos se denomina CBFβ-MYH11. La proteína de fusión puede formar CBF, pero se cree que la presencia de la porción de MYH11 de la proteína de fusión impide a CBF su unión a ADN, afectando su capacidad para controlar la actividad del gen. Alternativamente, la parte MYH11 puede interactuar con otras proteínas que impiden a CBF el control de la actividad génica.
El cambio en la actividad de los genes causada por la alteración de CBF bloquea la diferenciación de las células sanguíneas y conduce a la producción células mieloblastoides. Sin embargo, deben producirse uno o más cambios genéticos para que las células mieloblastoides se conviertan en células de leucemia neoplásicas.
La leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear no se hereda sino que surge de reordenamientos genéticos que se producen en las células del organismo después de la concepción.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear (CBF-LMA), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RUNX1, RUNX1T1, CBFB y MYH11, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).