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Epilepsia mioclónica juvenil (Juvenile myoclonic epilepsy) - Genes CACNB4, CLCN2, EFHC1, GABRA1 y GABRD

La epilepsia mioclónica juvenil es una alteración caracterizada por la epilepsia. En las personas afectadas, esta alteración se manifiesta en la niñez o en la adolescencia, por lo general entre los 12 y los 18 años, y dura hasta la edad adulta. El tipo más común de convulsiones es la crisis mioclónica, que provoca contracciones musculares rápidas e incontrolables. Además, las personas afectadas también pueden presentar convulsiones generalizadas tónico-clónicas, conocidas como ataques de epilepsia, que dan lugar a rigidez muscular, convulsiones y pérdida de conciencia. A veces, los individuos afectados tienen pérdida de la conciencia durante un período corto de tiempo. Por lo general, las personas con epilepsia mioclónica juvenil desarrollan las crisis mioclónicas características en la adolescencia y, unos años más tarde, desarrollan convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Aunque las convulsiones pueden ocurrir en cualquier momento, ocurren con mayor frecuencia en la mañana, poco después de despertar. Las convulsiones pueden ser provocadas por la falta de sueño, el cansancio extremo o el consumo de alcohol.

La genética de la epilepsia mioclónica juvenil es compleja y no está completamente clara. Las mutaciones en uno de varios genes pueden provocar o aumentar la susceptibilidad a esta enfermedad. Los genes mejor estudiados son el gen GABRA1 (gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha1 subunit) y el gen EFHC1 (EF-hand domain containing 1). Las mutaciones en los genes CACNB4 (calcium voltage-gated channel auxiliary subunit beta 4), CLCN2 (chloride voltage-gated channel 2) y GABRD (gamma-aminobutyric acid type A receptor delta subunit) también han sido identificadas en las personas con epilepsia mioclónica juvenil. En muchas personas con epilepsia mioclónica juvenil no se han identificado mutaciones en estos genes. Es probable que los cambios en otros genes no identificados participen en el desarrollo de esta afección.

El gen GABRA1 (gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha1 subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q34) y el gen GABRD (gamma-aminobutyric acid type A receptor delta subunit), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.3), codifican las subunidades alfa (α1) y deltade la proteína del receptor GABAA, respectivamente. Los receptores GABAA se componen de diferentes combinaciones de cinco subunidades de proteínas, cada una codificada a partir de un gen diferente. Estas subunidades forman un poro en la membrana celular a través del cual los iones de cloruro pueden fluir. Un neurotransmisor denominado ácido gamma amino butírico (GABA) se une a los receptores GABAA. Una vez GABA se une, se abre el poro formado por las subunidades y fluyen los iones de cloruro a través de la membrana celular. Después de la infancia, los iones cloruro fluyen en la célula a través del poro abierto, lo que crea un entorno en la célula que inhibe la señalización entre las neuronas. La función principal de GABA en niños y adultos es evitar que el cerebro se sobrecargue con demasiadas señales. En contraste, en los recién nacidos y los lactantes, los iones de cloruro fluyen en el exterior de la célula cuando se abre el poro, creando un entorno que permite la señalización entre las neuronas.

Se ha identificado una mutación en el gen GABRA1 en al menos una familia con epilepsia mioclónica juvenil. La mutación asociada sustituye el aminoácido alanina por el aminoácido asparagina en la posición 322 (Ala322Asp o A322D), lo que conduce a la codificación de una subunidad α1 anormal que reduce la función del receptor GABA. Como consecuencia, los receptores GABA que contienen la subunidad anormal se descomponen antes de que alcancen la membrana celular. Los receptores alterados también pueden interferir con los receptores normales dentro de la célula, conduciendo a la pérdida adicional de los receptores normales. Debido a la reducción de la función del receptor GABAA, la señalización entre las neuronas no está regulada, lo que puede conducir a la sobreestimulación de las neuronas. Es probable que la sobreestimulación de ciertas neuronas en el cerebro desencadene la actividad cerebral anormal asociada con convulsiones.

El gen EFHC1 (EF-hand domain containing 1), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p12.3), codifica la proteína con dominio EF 1 (EFHC1). La proteína EFHC1 interactúa con otra proteína que actúa como un canal de calcio, lo que permite que los iones de calcio atraviesen la membrana celular. El movimiento de estos iones es crítico para la señalización normal entre las neuronas en el cerebro y otras partes del sistema nervioso. El papel de la proteína EFHC1 no se entiende bien, aunque se cree que ayuda a regular la homeostasis del calcio. Los estudios también muestran que la proteína EFHC1 puede estimular la apoptosis. Las mutaciones en el gen EFHC1 se han identificado en un pequeño número de personas con epilepsia mioclónica juvenil. La mayoría de las mutaciones genéticas asociadas con la epilepsia mioclónica juvenil sustituyen aminoácidos en la proteína EFHC1, lo que altera la función de la proteína. Aunque no está claro cómo las mutaciones genéticas EFHC1 dan lugar a la epilepsia mioclónica juvenil, es probable que la disminución en la función de las proteínas reduzca la apoptosis, lo que altera la homeostasis del calcio. En conjunto, estos cambios pueden conducir a exceso de estimulación de las neuronas, provocando las convulsiones propias de la epilepsia mioclónica juvenil.

El gen CACNB4 (calcium voltage-gated channel auxiliary subunit beta 4), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q23.3), pertenece a la familia de genes que codifican la estructura de los canales de calcio. Específicamente, este gen codifica la subunidad reguladora β4. Esta subunidad se asocia más con los canales de calcio en el cerebro, en particular en el cerebelo. En el cerebro, los canales de calcio juegan un papel esencial en la comunicación entre las neuronas. Estos canales ayudan a controlar la liberación de neurotransmisores. Se cree que los canales de calcio también están implicados en la supervivencia de las neuronas y la plasticidad de estas células. Las mutaciones en el gen CACNB4 se han asociado con epilepsia en un pequeño número de familias. Una de estas mutaciones,  Arg482Ter o R482X, crea una señal de parada en la posición 482 de la subunidad β4. Esta mutación da lugar a una subunidad β4 en la que está ausente una región crítica para la interacción con la subunidad α1. Los canales de calcio con una subunidad β4 alterada se cierran más rápidamente de lo habitual, lo que reduce el flujo de iones de calcio en la célula. Es probable que el transporte de iones de calcio deteriorado interrumpa la comunicación entre las células nerviosas. Otra mutación en el gen CACNB4, Cys104Phe, parece provocar epilepsia en al menos una familia.

El gen CLCN2 (chloride voltage-gated channel 2), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q27.1), codifica una proteína transmembrana que mantiene la homeostasis de iones cloruro en diversas células. Los defectos en este gen pueden ser una causa de ciertos tipos de epilepsia.

El patrón de herencia de la epilepsia mioclónica juvenil no se conoce completamente. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen GABRA1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen EFHC1, se desconoce el patrón de herencia. Aunque la epilepsia mioclónica juvenil se presenta con frecuencia en familias, muchos casos ocurren en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con epilepsia mioclónica juvenil, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CACNB4, CLCN2, EFHC1, GABRA1 y GABRD, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).