Distrofia muscular de extremidades tipos 1B, 1C, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2J y 2L  (Limb-girdle muscular dystrophy) – Genes ANO5, CAPN3, CAV3, DYSF, LMNA, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, TTN y MYOT.

La distrofia muscular de extremidades forma un grupo de enfermedades que provocan debilidad y atrofia de los músculos de los brazos y las piernas. Los músculos más afectados son los músculos proximales, concretamente los músculos de los hombros, los brazos, la zona pélvica y los muslos. La gravedad, la edad de inicio y las características de la enfermedad varían entre los muchos subtipos de esta alteración, incluso dentro de la misma familia. Los signos y síntomas pueden aparecer a cualquier edad y generalmente empeoran con el tiempo, aunque en algunos casos siguen siendo leves.

En las primeras etapas de la enfermedad, los individuos afectados pueden tener un modo de andar inusual y dificultad para correr. A medida que la enfermedad avanza, las personas afectadas pueden requerir eventualmente una silla de ruedas. La atrofia muscular puede provocar cambios en la postura o en la apariencia de los hombros, la espalda y los brazos. En particular, la debilidad en los músculos de los hombros provoca que los omóplatos sobresalgan en la espalda, un signo conocido como separación escapular. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir lordosis, escoliosis, y contracturas que pueden limitar el movimiento de las caderas, las rodillas, los tobillos o los codos. En algunas personas, se presenta hipertrofia de los músculos de la pantorrilla, miocardiopatía y problemas respiratorios leves o intensos relacionados con la debilidad de los músculos necesarios para respirar. Además, en formas raras de la enfermedad, se ha descrito retraso del desarrollo y discapacidad intelectual.

Las diversas formas de distrofia muscular de extremidades son debidas a ? mutaciones en los genes ANO5, CAPN3, CAV3, DYSF, LMNA, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, TTN y MYOT. Estos genes codifican proteínas que están implicadas en el mantenimiento y la reparación muscular. Algunas de las proteínas codificadas a partir de estos genes se enlazan con otras proteínas en complejos de proteínas más grandes. Estos complejos mantienen la integridad física del tejido muscular y permiten que los músculos se contraigan. Otras proteínas participan en la señalización celular, la reparación de la membrana celular o la eliminación de residuos potencialmente tóxicos de las células musculares.

El gen ANO5, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p14.3), codifica la proteína anoctamina-5. Esta proteína se encuentra en el interior de la membrana del retículo endoplásmico, implicado en la codificación, procesamiento y transporte de proteínas. Se cree que esta proteína actúa como un canal, permitiendo que los iones de cloruro fluyan en el interior y exterior del retículo endoplasmático. La regulación del flujo de cloruro en el interior  de las células musculares desempeña un papel en el control de la contracción y la relajación muscular. La proteína anoctamina-5 también se encuentra en otras células, incluyendo las células musculares cardíacas y las células óseas. Se cree que la proteína anoctamina-5 puede ser importante para el desarrollo de los músculos y los huesos antes del nacimiento. Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen ANO5 en las personas con un tipo de la enfermedad denominado distrofia muscular de extremidades 2L. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la secuencia de la proteína anoctamina-5. Una de las mutaciones, añade un nucleótido adicional en el gen ANO5 (191dupA). Estas mutaciones alteran la codificación de la proteína anoctamin-5, o provocan una señal de parada precoz que da lugar a una proteína anormalmente corta. Estas mutaciones provocan un deterioro de la función muscular, lo que da lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.

El gen CAPN3, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.1), codifica una enzima denominada calpaína-3, que se encuentra en los sarcómeros. Los sarcómeros son la unidad básica de la contracción muscular y están constituidos por proteínas que generan la fuerza mecánica necesaria para que los músculos se contraigan. La función de la enzima calpaína-3 no está clara. Se cree que puede ayudar a escindir las proteínas dañadas en segmentos más cortos para facilitar su eliminación del sarcómero. Además, se ha demostrado que la calpaína-3 se agrega a las proteínas implicadas en la elasticidad de las fibras musculares y en la señalización celular. Sin embargo, sus funciones específicas en estos procesos son desconocidos. Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen CAPN3 en las personas con distrofia muscular de extremidades tipo 2A. Las mutaciones en el gen CAPN3, representan aproximadamente el 30% de todos los casos de  distrofia muscular de las extremidades, aunque el porcentaje varía según la población específica. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la enzima calpaína-3. Estas mutaciones dan lugar a una enzima calpaína-3 que es anormalmente inestable. La interrupción de la capacidad de la enzima para escindir proteínas correctamente para su retirada del sarcómero puede permitir que se acumulen en el tejido muscular y se vuelvan tóxicas.

El gen CAV3, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25), codifica la proteína caveolina-3, que se encuentra en las células musculares que rodean la membrana. Esta proteína, es el componente principal de las caveolas. En el interior de las caveolas, la proteína caveolina-3 actúa como un soporte para organizar otras moléculas que son importantes para la señalización y el mantenimiento de la estructura celular. Estas moléculas incluyen las proteínas que forman los canales de sodio en las células. Los canales de sodio, juegan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. En el músculo cardíaco, los canales de sodio están involucrados en el mantenimiento del ritmo cardíaco. La proteína caveolina-3, también puede ayudar a regular las concentraciones de calcio en las células que controlan la contracción y la relajación muscular. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen CAV3 en las personas con distrofia muscular de extremidades 1C. Las mutaciones genéticas que provocan el tipo 1C dan lugar a una deficiencia de caveolina-3 que daña el tejido muscular, lo que lleva a los signos y síntomas de esta enfermedad.

El gen DYSF, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.3), codifica la proteína disferlina, que se encuentra en el sarcolema que rodea las fibras musculares. Se cree que esta proteína ayuda en la reparación del sarcolema cuando se daña o se rasga debido a la tensión muscular. Se cree que la disferlina también puede estar involucrada en la regeneración de las fibras musculares y en la inflamación, pero se sabe poco acerca de estas funciones. Se han identificado más de 140 mutaciones en el gen DYSF que pueden provocar distrofia muscular de extremidades 2B. Estas mutaciones alteran la función de la proteína disferlina e interfieren  con el proceso de reparación muscular. Se cree que la reparación ineficaz de las fibras musculares dañadas puede dar lugar a la inflamación y degeneración de los músculos, lo que deriva en debilidad muscular.

El gen LMNA, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica dos proteínas muy similares: lamina A y lamina C. Estas proteínas tienen una secuencia casi idéntica de aminoácidos. Estas proteínas, son proteínas estructurales denominadas proteínas de filamentos intermedios. Los filamentos intermedios proporcionan estabilidad y resistencia a las células. Específicamente, estas proteínas se encuentran en la lámina nuclear, una capa similar a una malla de filamentos intermedios y otras proteínas que se unen a la membrana interna de la envoltura nuclear. La proteína lamina A debe ser procesada en el interior de la célula antes de convertirse en parte de la lámina. Su forma inicial, denominada prelamina A, se somete a una compleja serie de pasos necesarios para que la proteína se inserte en la lámina. Lamina C no tiene que someterse a este proceso antes de convertirse en parte de la lámina. Se han identificado al menos 6 mutaciones en el gen LMNA en las personas con distrofia muscular de extremidades 1B. Estas mutaciones perjudican la función de las proteínas lamina. El deterioro de la función de la proteína lamina puede dar lugar a un núcleo celular dañado que se vuelve más frágil o alteran la regulación de genes que afectan a una variedad de actividades celulares. No está claro cómo las mutaciones del gen LMNA provocan los signos y síntomas específicos de la enfermedad.

Los genes ASGC, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), SGCB, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12), SGCD, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q33-q34) y SGCG, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12), codifican las subunidades alfa, beta, delta y gamma, respectivamente, de un grupo de proteínas denominado el complejo de proteínas sarcoglicano. El complejo de proteínas sarcoglicano se encuentra en las células musculares de la membrana circundante. Este complejo ayuda a mantener, mediante la unión, la estructura del tejido muscular y estabilizar el complejo de la distrofina, constituido por las proteínas distrofinas y distroglicano. El gran complejo distrofina fortalece las fibras musculares y las protege de lesiones en la contracción y relajación muscular. Actúa conectando el citoesqueleto con la matriz extracelular. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen ASGC en las personas con distrofia muscular de extremidades 2D, aproximadamente 50 mutaciones en el gen SGCB en las personas con distrofia muscular de extremidades 2E, al menos 14 mutaciones en el gen SGCD en las personas con distrofia muscular de extremidades 2F y aproximadamente 40 mutaciones en el gen SGCG en las personas con distrofia muscular de extremidades 2C.  Algunas personas con el tipo 2E y 2F de la enfermedad presentan cardiomiopatía dilatada. Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden impedir la formación o unión del complejo sarcoglicano y la estabilización del complejo distrofina. Los problemas con estos complejos reducen la fuerza y ??la resistencia de las fibras musculares.

El gen TTN, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31), codifica una proteína denominada titina. Esta proteína juega un papel importante en los músculos esqueléticos y cardíacos. En el interior de las células musculares, la titina es un componente esencial de los sarcómeros. Los sarcómeros están constituidos por proteínas que generan la fuerza mecánica necesaria para que los músculos se contraigan. La proteína titina  tiene varias funciones en el interior de los sarcómeros. Una de sus tareas más importantes es la de proporcionar estructura, flexibilidad y estabilidad a estas estructuras celulares. Además, también juega un papel en la señalización química y en el montaje de nuevos sarcómeros. Se ha identificado al menos una mutación en el gen TTN que provoca la distrofia muscular de extremidades de tipo 2J. Este cambio genético elimina varios aminoácidos y los reemplaza con otros aminoácidos cerca del final de la proteína titina (FINmaj), lo que puede alterar las interacciones de titina con otras proteínas que se necesitan para la contracción muscular. Esto provoca el debilitamiento y el desgaste de los músculos con el tiempo, dando lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.

El gen MYOT, situado en (5q31), codifica una proteína denominada miotilina, que se encuentra en el músculo cardíaco y el músculo esquelético. Dentro de las fibras musculares, la  miotilina se encuentran en los sarcómeros, necesarios para que los músculos se contraigan. Los agregados miotilina se unen a otras proteínas para ayudar a formar sarcómeros. La miotilina también está implicada en la vinculación de sarcómeros vecinos para formar miofibrillas. La conexión entre los sarcómeros y la formación de miofibrillas son esenciales para el mantenimiento de la resistencia de la fibra muscular durante ciclos repetidos de contracción y relajación. Estas mutaciones alteran la formación de los sarcómeros y las miofibrillas, lo que perjudica la función de las fibras musculares.

La distrofia muscular de extremidades puede tener diferentes patrones de herencia. En la mayoría de los casos se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Varias formas raras de distrofia muscular de extremidades se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distrofia muscular de extremidades, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ANO5, CAPN3, CAV3, DYSF, LMNA, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, TTN y MYOT, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).