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Neutropenia congénita grave; Agranulocitosis congénita (Severe congenital neutropenia) - Genes ELANE y HAX1

La neutropenia congénita grave, también conocida como agranulocitosis congénita o enfermedad de Kostmann, es una alteración que hace que las personas afectadas sean propensas a infecciones recurrentes. Las personas con esta alteración tienen una deficiencia de neutrófilos, que juegan un papel importante en la inflamación y en la lucha contra la infección. La neutropenia, es evidente en el nacimiento o poco después. Da lugar a infecciones recurrentes que comienzan en la infancia, como las infecciones de los senos paranasales, los pulmones y el hígado. Los individuos afectados también pueden padecer fiebre, gingivitis e inflamación de la piel.

Aproximadamente el 40 % de las personas afectadas tienen osteopenia y pueden desarrollar osteoporosis. En las personas con neutropenia congénita grave, estas alteraciones óseas pueden comenzar en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta. Aproximadamente el 20 % de las personas con neutropenia congénita grave desarrollan en la adolescencia leucemia o una enfermedad sanguínea y de la médula ósea conocida como síndrome mielodisplásico. Además, algunas personas tienen problemas de salud adicionales, como convulsiones, retraso en el desarrollo y anomalías genitales o cardíacas.

La neutropenia congénita grave puede ser debida a mutaciones en uno de varios genes diferentes. Aproximadamente la mitad de todos los casos de neutropenia congénita grave son debidos a mutaciones en el gen ELANE (elastase, neutrophil expressed). Otro 10 % de los casos son debidos a mutaciones en el gen HAX1 (HCLS1 associated protein X-1). Los otros genes (CSF3R, G6PC3, GFI1, JAGN1, TCIRG1, VPS45 y WAS) representan cada uno solo un pequeño porcentaje de todos los casos de esta enfermedad. En aproximadamente un tercio de las personas con neutropenia congénita grave, se desconoce la causa de la enfermedad.

El gen ELANE (elastase, neutrophil expressed), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), codifica la proteína elastasa de los neutrófilos que se localiza en los neutrófilos. Cuando el organismo comienza una respuesta inmune para combatir una infección, los neutrófilos liberan elastasa de los neutrófilos. Esta proteína modifica entonces la función de ciertas células y proteínas para combatir la infección. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen ELANE en las personas con neutropenia congénita grave. La mayoría de estas mutaciones alteran la estructura de la elastasa de los neutrófilos, haciendo que se pliegue en una forma tridimensional incorrecta. La proteína mal plegada se acumula en los neutrófilos. Esta acumulación provoca daños y destruye las células que combaten la infección. Una deficiencia de neutrófilos da lugar a infecciones recurrentes, episodios de inflamación y otros problemas del sistema inmune en personas con neutropenia congénita grave.

El gen HAX1 (HCLS1 associated protein X-1), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.3), codifica la proteína X-1 asociada a HS-1 (HAX-1). Esta proteína está implicada en la regulación de la apoptosis. Se cree que la proteína también está implicada en la migración celular. La proteína HAX-1 se encuentra principalmente en las mitocondrias. Las diferentes versiones de la proteína HAX-1 pueden ser codificadas a partir del gen HAX1 por un mecanismo llamado corte y empalme alternativo. Este mecanismo codifica diferentes versiones de la proteína por el corte y la reordenación de las instrucciones genéticas de diferentes maneras. El propósito de estas múltiples versiones de la proteína HAX-1 no está claro. Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen HAX1 en las personas con neutropenia congénita grave. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína HAX-1, lo que da lugar a la síntesis de una proteína no funcional. La deficiencia de proteína HAX-1 funcional altera la regulación de la apoptosis, lo que lleva a la muerte prematura de los neutrófilos. Una deficiencia de neutrófilos provoca infecciones recurrentes, episodios de inflamación y otros problemas del sistema inmune en personas con neutropenia congénita grave. Además, las personas con mutaciones genéticas en el gen HAX1 tienen problemas neurológicos como convulsiones y retraso en el desarrollo, además de la neutropenia congénita grave.

La mayoría de los casos de neutropenia congénita grave se clasifican como esporádicos y ocurren en personas sin aparente historia de la enfermedad en su familia. Algunos de estos casos, se asocian con cambios en genes específicos. Sin embargo, en algunos casos se desconoce la causa de la alteración. Muchos casos de neutropenia congénita grave se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad. Con menos frecuencia, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos raros, la neutropenia congénita grave se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En estos casos, el gen que provoca la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para dar lugar a la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por trastornos recesivos ligados al X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neutropenia congénita grave, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ELANE, HAX1, CSF3R, G6PC3, GFI1, JAGN1, TCIRG1, VPS45 y WAS, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).