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Glucogenosis tipo IV, Enfermedad de Andersen (Glycogen storage disease type IV, Andersen disease) – Gen GBE1.

La glucogenosis tipo IV (GSD IV), también denominada enfermedad de Andersen,  es una alteración hereditaria provocada por la acumulación de glucógeno en las células del organismo. El glucógeno acumulado es estructuralmente anormal y deteriora la función de ciertos órganos y tejidos, especialmente el hígado y los músculos. Se han descrito cinco tipos de glucogenosis tipo IV, que se diferencian por su gravedad, signos y síntomas.

El tipo neuromuscular perinatal fatal es la forma más grave de GSD IV. Los signos y síntomas de este tipo se manifiestan antes del nacimiento. El exceso de líquido puede acumularse alrededor del feto y en el organismo del feto. Los fetos afectados tienen una alteración denominada secuencia de deformación acinesia fetal, lo que provoca una disminución de los movimientos fetales y puede conducir a artrogriposis después del nacimiento. Los niños con el tipo neuromuscular perinatal fatal manifiestan hipotonía grave  y atrofia. Estos niños generalmente no sobreviven más allá del período neonatal debido a la debilidad del corazón y los músculos respiratorios.

El tipo muscular congénito de GSD IV no suele ser evidente antes de nacer, pero se desarrolla a comienzos de la infancia. Los niños afectados presentan hipotonía grave, que afecta a los músculos respiratorios. Con frecuencia, estos recién nacidos presentan miocardiopatía dilatada, lo que impide que el corazón bombee sangre de manera eficiente. Los niños con el tipo muscular congénito de GSD IV normalmente sobreviven sólo unos meses.

El tipo hepático progresivo es la forma más común de GSD IV. Dentro de los primeros meses de vida, los recién nacidos afectados tienen dificultades para aumentar de peso,  retraso del crecimiento y hepatomegalia. Los niños con este tipo desarrollan cirrosis que, con frecuencia, es irreversible. Además, estos individuos pueden manifestar hipertensión portal,   ascitis e hipotonía. Con frecuencia, los niños con el tipo hepático progresivo mueren de insuficiencia hepática en la primera infancia.

El tipo hepático no progresivo del GSD IV tiene muchas de las características  del tipo hepático progresivo, pero la enfermedad del hígado no es tan grave. En el tipo hepático no progresivo, la hepatomegalia y la enfermedad hepática suelen ser evidentes en la primera infancia, pero los individuos afectados normalmente no desarrollan cirrosis. Las personas con este tipo también pueden tener hipotonía y miopatía. La mayoría de las personas con este tipo sobreviven hasta la edad adulta, aunque la esperanza de vida varía en función de la gravedad de los signos y síntomas.

El tipo neuromuscular infantil de GSD IV se desarrolla en la infancia tardía y se caracteriza por la miopatía y la miocardiopatía dilatada. La gravedad de este tipo varía en gran medida: algunas personas sólo tienen leve debilidad muscular mientras que otras, tienen miocardiopatía grave y mueren a comienzos de la edad adulta.

La glucogenosis tipo IV, es debida a cambios en el gen GBE1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p12.3). Este gen, codifica la glucógeno racemasa. Esta enzima está implicada en la última etapa de la producción de glucógeno. Algunas de las moléculas de glucosa que componen el glucógeno están unidas entre sí en una línea recta, mientras que otras se ramifican de la cadena principal y forman cadenas laterales. La enzima glucógeno racemasa está involucrada en la formación de estas cadenas laterales. La estructura ramificada del glucógeno hace que sea más compacto para el almacenamiento y permite que se descomponga con mayor facilidad cuando se necesita como fuente de energía.

Se han identificado aproximadamente 40 mutaciones en el gen GBE1 responsables de la glucogenosis tipo IV (GSD IV). La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en la glucógeno racemasa. Estos cambios dan lugar a una deficiencia grave o a una ausencia total de glucógeno racemasa. Como consecuencia, los cuerpos de poliglucosanos se acumulan en las células, lo que conduce a daño y muerte celular. Estos cuerpos se acumulan en las células de todo el organismo, pero las células del hígado y las células musculares son los más afectadas en la GSD IV. La acumulación de glucógeno en el hígado interfiere con el funcionamiento del hígado, provocando una enfermedad hepática y el  agrandamiento del hígado. La incapacidad de las células musculares para descomponer el glucógeno provoca debilidad muscular y atrofia. En general, la gravedad de la enfermedad está ligada a la concentración de glucógeno racemasa funcional codificada. Las personas con el tipo neuromuscular perinatal fatal tienden a codificar menos del 5% de la enzima, mientras que aquellos con el tipo neuromuscular infantil pueden tener alrededor de 20% de enzima funcional. Los otros tipos, se asocian generalmente con entre el 5% y el 20% de enzima funcional disponible. Sin embargo, estas estimaciones varían entre los diferentes tipos.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con glucogenosis tipo IV (GSD IV), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GBE1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).