Ataxia with oculomotor apraxia  - APTX, SETX and PNKP genes

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Las ataxias con apraxia oculomotoras (AOA) se caracterizan por el desarrollo de problemas progresivos de movilidad. La principal manifestación es la dificultad de coordinación motora (ataxia cerebelosa) que suele ser el primer síntoma. Aproximadamente la mitad de los casos padecen dificultad para el movimiento lateral ocular (apraxia oculomotora), por lo que deben girar la cabeza para ver a los lados. La inteligencia generalmente no se ve afectada por la ataxia con apraxia oculomotora, pero algunas personas con esta afección tienen una discapacidad intelectual. Se han descrito varios tipos de ataxia con apraxia oculomotora, siendo las más frecuentes los tipos 1, 2 y 4.

El tipo 1 comienza alrededor de los 4 años. Además de la ataxia y la apraxia oculomotora, las personas afectadas pueden tener corea o mioclonus. Como en todas las formas de ataxia con apraxia oculomotora, casi todas las personas con el tipo 1 desarrollan neuropatía. Además, las personas con algunos tipos de ataxia con apraxia oculomotora pueden tener anomalías sanguíneas características. Por ejemplo, las personas con tipo 1 tienden a tener cantidades reducidas de albúmina, lo que puede causar concentraciones elevadas de colesterol en la sangre.

La ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 generalmente comienza alrededor de los 15 años. Al igual que en el tipo 1, las personas afectadas pueden tener corea o mioclonus, aunque estos problemas de movimiento persisten durante toda la vida en el tipo 2. La neuropatía también es frecuente en este tipo. Una característica clave del tipo 2 son las altas cantidades de alfa-fetoproteína (AFP) en la sangre. Además, estos individuos también pueden tener grandes cantidades de creatina fosfoquinasa (CPK) en la sangre. Aunque las personas con el tipo 2 generalmente tienen niveles normales de albúmina, el colesterol puede estar elevado.

La ataxia con apraxia oculomotora tipo 4 comienza alrededor de los 4 años. Además de la ataxia y la apraxia oculomotora, las personas con este tipo generalmente desarrollan distonía. La distonía puede ser la primera característica de la afección y tiende a desaparecer gradualmente con el tiempo. El desgaste muscular en manos y pies y la neuropatía también son frecuentes en individuos con el tipo 4. En las personas con el tipo 4, las concentraciones de albúmina pueden ser bajas y el colesterol o la AFP pueden estar elevados. Sin embargo, las cantidades de estas moléculas son normales en muchas personas afectadas.

En la ataxia con apraxia oculomotora tipo 1, está afectado el gen APTX (aprataxin). Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 9 (9p21.1), que codifica la proteína “aprataxina”, presente en varios tejidos (cerebro, médula espinal, músculos,…), y su función es reparar los daños sufridos por el ADN. Se han descrito al menos 30 mutaciones que introducen cambios en la secuencia de la proteína, con las que esta pierde su funcionalidad. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la aprataxina, lo que da lugar a la codificación de una proteína aprataxina inestable que se descompone rápidamente en la célula. La deficiencia de aprataxina funcional altera la reparación del ADN y puede dar lugar a una acumulación de ADN dañado en las células, que afectan especialmente a las células del cerebelo. Esta acumulación puede conducir a la muerte celular en el cerebelo, provocando los problemas de movimiento característicos de la ataxia con apraxia oculomotora tipo 1.

Los individuos con ataxia oculomotora con apraxia tipo 2, presentan mutaciones en el gen SETX (senataxin), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.13). Este gen codifica la proteína “senataxina”, también presente en varios tejidos, incluyendo el cerebro, la médula espinal, y los músculos. Esta proteína también participa en la reparación del ADN, como parte de las proteínas denominadas “helicasas” que se fijan al ADN, desenrollando las dos cadenas espirales, para permitir que otras proteínas se fijen a las cadenas desenrrolladas. Las mutaciones en el gen SETX (al menos 125 identificadas) son responsables de la ataxia con apraxia oculomotora tipo 2. La mayoría de las mutaciones reemplazan los aminoácidos individuales en senataxina. Se cree que las mutaciones asociadas con la ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 interrumpen la función helicasa de senataxina. La deficiencia o ausencia de senataxina funcional altera la reparación del ADN y puede dar lugar a una acumulación de ADN dañado en las células, que afectan especialmente a las células del cerebelo. Esta acumulación puede conducir a la muerte celular en el cerebelo, provocando los problemas de movimiento característicos de la ataxia con apraxia oculomotora tipo 2.

La ataxia con apraxia oculomotora tipo 4, es debida a mutaciones en el gen PNKP (polynucleotide kinase 3'-phosphatase), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.33) que codifica la enzima polinucleótido quinasa-fosfatasa (PNKP). Esta enzima es fundamental para reparar hebras rotas de moléculas de ADN, la cual modifica los extremos rotos de los filamentos de ADN para que puedan unirse nuevamente. Se han descrito al menos nueve mutaciones del gen PNKP en individuos con ataxia con apraxia oculomotora tipo 4 que dan lugar a la síntesis de una enzima inestable que se descompone rápidamente en la célula. La deficiencia de la enzima PNKP impide la reparación eficiente del ADN dañado. El daño acumulado da lugar a una pérdida de células nerviosas en el cerebro, lo que causa los problemas de movimiento característicos de la ataxia con apraxia oculomotora tipo 4.

En unos pocos individuos con ataxia con apraxia oculomotora, se han descrito mutaciones en otros genes como son el gen PIK3R5  (phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 5), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), las cuales se han identificado en individuos con el tipo 3; o el gen XRCC1 (X-ray repair cross complementing 1), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.31).

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la ataxia con apraxia oculomotora, mediante amplificación completa por PCR de los exones de los genes APTXSETX y PNKP, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).