Epidermolysis bullosa with pyloric atresia - ITGA6ITGB4 and PLEC gene.

[Epidermolisis bullosa con atresia pilórica (Epidermolysis bullosa with pyloric atresia) - Genes ITGA6ITGB4 y PLEC]

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La epidermolisis bullosa con atresia pilórica (EB-PA), también conocida como síndrome de Carmi o PA-JEB, es una alteración que afecta a la piel y al tracto digestivo. Esta enfermedad es una de las varias formas de epidermólisis bullosa, un grupo de alteraciones genéticas que causan que la piel sea frágil y sea propensa al desarrollo de ampollas.

Los niños afectados suelen nacer con ampollas generalizadas y áreas de piel ausentes. Estas ampollas siguen apareciendo en respuesta a una lesión o fricción menor, como frotarse o rascarse. Con frecuencia, las ampollas afectan a las membranas mucosas, como la mucosa bucal y del tubo digestivo. Además, las personas con EB-PA también nacen con obstrucción del píloro (atresia pilórica). Esta obstrucción impide que los alimentos pasen del estómago hacia el intestino. Los signos de atresia pilórica incluyen vómitos, abdomen distendido y ausencia de heces. La atresia pilórica es potencialmente fatal y requiere cirugía poco después de nacer. Otras complicaciones pueden incluir fusión de la piel entre los dedos de manos y de los pies, anomalías de las uñas de las manos y de los pies, contracturas que restringen el movimiento y alopecia. Algunos individuos afectados también nacen con malformaciones del tracto urinario, incluyendo los riñones y la vejiga.

Debido a la gravedad de la enfermedad, muchos recién nacidos no sobreviven más allá del primer año de vida. En los que sobreviven, la alteración puede mejorar con el tiempo y algunos individuos afectados tienen poca o ninguna formación de ampollas en el futuro. Sin embargo, muchas personas afectadas que viven más allá de la infancia padecen problemas médicos importantes, incluyendo ampollas y la formación de tejido de granulación. El tejido de granulación aparece con más frecuencia en la piel de alrededor de la boca, la nariz y los dedos de las manos y de los pies. También se puede acumular en las vías respiratorias, provocando dificultad para respirar.

La epidermolisis bullosa con atresia pilórica EB-PA es debida a mutaciones en los genes ITGA6 (integrin subunit alpha 6), ITGB4 (integrin subunit beta 4) y PLEC (plectin). Estos genes codifican proteínas con participación imprescindible en la piel y el tracto digestivo.

El gen ITGA6, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31.1), codifica una parte (la subunidad α6) de dos proteínas conocidas como integrina α6β4 e integrina α6β1. El gen ITGB4, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.1), codifica la subunidad β4 de la proteína integrina. Las integrinas son un grupo de proteínas que regulan la adhesión de las células entre sí y a la red circundante de proteínas y otras moléculas de adhesión celular. Las integrinas, también transmiten señales químicas que regulan el crecimiento celular y la actividad de ciertos genes. La proteína integrina α6β4 se encuentra principalmente en las células epiteliales, que recubren las superficies y cavidades del organismo. Esta proteína juega un papel particularmente importante en el fortalecimiento y la estabilización de la piel. Es un componente de los hemidesmosomas, que anclan la epidermis a las capas subyacentes. Por su parte, la integrina α6β1, es importante en la formación de órganos y tejidos antes del nacimiento.

Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen ITGA6 y 60 mutaciones en el gen ITGB4 en las personas con epidermólisis bullosa con atresia pilórica (EB-PA). Las mutaciones en el gen ITGA6 representan aproximadamente el 5% de todos los casos de EB-PA. Las mutaciones en el gen ITGB4 representan alrededor del 80% de todos los casos de EB-PA. Las mutaciones, dan lugar a una pérdida de integrina α6β4 funcional. Estas mutaciones alteran la estructura y la función normal de la subunidad de integrina α6 o impiden que las células codifiquen concentraciones suficientes de esta subunidad. Una disminución de integrina α6β4 funcional hace que las células de la epidermis sean frágiles y se dañen fácilmente. La fricción u otro trauma menor puede provocar que las capas de la piel se separen, dando lugar a la formación generalizada de ampollas. No está tan claro cómo las mutaciones en el gen ITGA6 o en el gen ITGB4 están relacionadas con la atresia pilórica.

El gen PLEC, situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.3), codifica la proteína plectina. Esta proteína se codifica en muchos tejidos diferentes del organismo, incluyendo la piel y el músculo. En el interior de las células, interactúa con varias moléculas que componen el citoesqueleto. Por ejemplo, plectina interactúa con los filamentos intermedios, que forman redes que proporcionan apoyo y fuerza a las células. La función exacta de plectina en los diferentes tejidos no está clara. En las células de la piel, esta proteína es una parte esencial de los hemidesmosomas, que unen la red de filamentos intermedios a la membrana celular. También es un componente de los desmosomas, que forman uniones entre las células vecinas. Como parte de estas estructuras, plectina juega un papel crítico en el anclaje de la epidermis a las capas subyacentes.

Se han identificado al menos 9 mutaciones en el gen PLEC en las personas con epidermólisis bullosa con atresia pilórica (EB-PA). Las mutaciones en el gen PLEC representan aproximadamente el 15% de todos los casos de EB-PA. Las mutaciones cambian la estructura y la función normal de plectina. Las mutaciones que inhiben la síntesis de cualquier plectina funcional tienden a causar signos y síntomas más intensos, mientras que las mutaciones que reducen la cantidad de plectina o alteran la estructura de la proteína normalmente dan lugar a signos y síntomas más leves. Una deficiencia de plectina funcional altera la unión de la epidermis a las capas subyacentes de la piel, haciendo que la piel sea menos resistente a la fricción y el trauma menor.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con epidermolisis bullosa con atresia pilórica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ITGA6ITGB4 y PLEC, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).