Usher types I, II and III syndrome - MYO7A, CDH23, USH2A and CLRN1 genes

[Usher tipos I, II y III, Síndrome de …; Retinitis pigmentosa con sordera; Hallgren, Síndrome de …,, (Usher syndrome) - Genes MYO7A, CDH23, USH2A y CLRN1]

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El síndrome de Usher, también conocido como síndrome de Hallgren o síndrome de retinitis pigmentosa con sordera, es un proceso caracterizado por una pérdida parcial o total de la audición y una pérdida progresiva de la visión. La pérdida de la visión es debida a una enfermedad ocular llamada retinitis pigmentosa (RP), que ocurre cuando las células sensibles a la luz de la retina se deterioran gradualmente. Se han identificado tres tipos principales del síndrome de Usher, designados como los tipos I, II, y III. Estos tipos se distinguen por su gravedad y la edad en que aparecen los signos y síntomas. Los tipos se dividen en subtipos en función de su causa genética.

En general, las personas con el síndrome de Usher tipo I nacen completamente sordas o pierden la mayor parte de la audición en el primer año de vida. La pérdida progresiva de la visión debida a la retinitis pigmentosa se hace evidente en la infanciaEste tipo de síndrome de Usher también incluye anomalías en el oído interno que afectan al equilibrio, específicamente el sistema vestibular.

El síndrome de Usher tipo II se caracteriza por la pérdida auditiva desde el nacimiento y la pérdida progresiva de la visión que se inicia en la adolescencia o en la edad adulta. La pérdida de la audición asociada con este tipo varía de leve a grave y afecta principalmente a los tonos altosEl grado de pérdida auditiva varía dentro y entre las familias con esta alteraciónA diferencia de otras formas de síndrome de Usher, las personas con diabetes tipo II no tienen dificultades con el equilibrio debido a problemas del oído interno.

En las personas con el síndrome de Usher tipo III, la pérdida progresiva de la audición y la pérdida de la visión comienzan en las primeras décadas de vidaA diferencia de las otras formas de síndrome de Usher, los recién nacidos con el tipo III del síndrome nacen en general con audición normalLas personas con el síndrome de Usher tipo III también pueden padecer dificultades con el equilibrio debido a los problemas del oído interno.

El síndrome de Usher puede ser debido a mutaciones en varios genes diferentes. Las mutaciones en al menos seis genes pueden causar el síndrome de Usher tipo I. Las mutaciones más frecuentes son las mutaciones del gen MYO7A (myosin VIIA), seguido de las mutaciones en el gen CDH23 (cadherin-related 23). El síndrome de Usher tipo II puede ser debido a mutaciones en tres genes, siendo las mutaciones del gen USH2A (usherin) las que representan la mayoría de los casos de tipo II. La causa más frecuente del síndrome de Usher tipo III son las mutaciones en el gen CLRN1 (clarin 1).

Los genes asociados con el síndrome de Usher codifican proteínas implicadas en la audición, el equilibrio y la visión normal. En el oído interno, estas proteínas están implicadas en el desarrollo y función de las células ciliadas, que ayudan a transmitir señales de sonido desde el oído interno al cerebro. En la retina, las proteínas contribuyen al mantenimiento de los fotorreceptores de los bastones (que proporcionan la visión en condiciones de poca luz) y de los conos (que proporcionan la visión del color y la visión con luz brillante). Para algunas de las proteínas relacionadas con el síndrome de Usher, su papel exacto en la audición, el equilibrio y la visión se desconoce.

El gen MYO7A (myosin VIIA), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.5), codifica la proteína miosina VIIA, que forma parte de un grupo de proteínas no convencionales. Estas proteínas, que tienen estructuras similaresjuegan cada una un papel en el transporte de moléculas en el interior de las célulasLas miosinas interactúan con la actina, una proteína importante para el movimiento y la forma celularLa miosina VIIA se codifica principalmente en el oído interno la retina. En el oído internojuega un papel en el desarrollo y mantenimiento de los estereociliosEn la retina, probablemente juega un papel similar en el desarrollo y mantenimiento de este tejido. Se cree que una función de la miosina VIIA es el transporte de los melanosomas en el epitelio pigmentario de la retinaSe han identificado más de 200 mutaciones en el gen MYO7A en las personas con síndrome de Usher tipo 1B (USH1B). Muchos de estos cambios genéticos alteran un aminoácido en las regiones críticas de la proteína miosina VIIAOtras mutaciones introducen una señal de parada prematura en la síntesis de la proteína, lo que da lugar a una versión anormalmente pequeña de esta proteína. Algunas mutaciones insertan o eliminan pequeñas cantidades de ADN en el gen MYO7A, lo que altera la proteína. Todos estos cambios dan lugar a una miosina VIIA no funcional, que afecta negativamente el desarrollo y la función de las células en el oído interno y la retina.

  El gen CDH23 (cadherin-related 23), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22.1), codifica la proteína cadherina 23, un tipo de proteína que ayuda a la adherencia celular. Diferentes tipos de células codifican diferentes versiones de esta proteína, incluyendo una versión corta en la retina y una versión más larga en el oído internoCadherina 23 interactúa con otras proteínas en la membrana celular como parte de un complejo que está implicado en la unión celular. Este complejo, da forma a las estructuras del oído internoEn la retinael papel del complejo es menos conocidoSu presencia en células fotorreceptoras sugiere que juega un papel crítico en el desarrollo y la función de estas células. Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen CDH23, responsables del síndrome de Usher tipo ID (USH1D). Muchas de estas mutaciones cambian pares de bases en el gen. La mayoría de los cambios genéticos interrumpen la codificación de proteínas, lo que da lugar a una versión anormalmente pequeña y no funcional de cadherina 23. Las inserciones de pequeñas cantidades de ADN en el gen también pueden dar lugar a una versión no funcional de esta proteína. Una deficiencia de cadherina 23 provoca un desarrollo inadecuado del oído interno y la retina.

El gen USH2A (usherin), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q41), codifica la proteína usherina, componente importante de las membranas basales. La usherina se encuentra en el oído interno y la retina. Aunque la función de usherina no ha sido bien establecida, se cree que es parte de un complejo de proteínas que juega un papel importante en el oído interno y el desarrollo de la retina. En estos lugares, el complejo de proteína también puede estar implicado en la función de las sinapsis. Se han identificado más de 400 mutaciones en el gen USH2A en las personas con síndrome de Usher tipo IIA (USH2A)Varias de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína usherina. Con frecuencia, estas mutaciones codifican una versión anormalmente corta de la proteína o inhiben la síntesis de cualquier proteína funcional. Otras mutaciones insertan o eliminan pequeñas cantidades de ADN en el gen, lo que afecta la función normal de la proteínaNo está claro cómo la ausencia o la alteración de usherina provoca la pérdida de audición y la pérdida de visión característicos del síndrome de Usher tipo IIA. Tampoco está claro por qué algunas mutaciones genéticas USH2A llevan al síndrome de Usher tipo IIA, mientras que otras mutaciones provocan retinitis pigmentosa y sin pérdida de la audición.

El gen CLRN1 (clarin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q25), codifica la proteína clarina-1involucrada en la visión y audición normalesLa proteína está localizada en varios tejidos en el organismo, incluyendo las células ciliadas que ayudan a transmitir señales de sonido y el movimiento hacia el cerebro. Esta proteína, también está presente en la retina. Aunque la función de clarina-1 no se ha determinado, se cree que juega un papel en la comunicación de las células nerviosas en el oído interno y la retina. Clarín-1 puede ser importante para la función de las sinapsis entre las células nerviosas. Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen CLRN1, en personas con síndrome de Usher tipo IIIA (USH3A). Varias de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteínaEn algunos casos, estas mutaciones dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína o evitan la codificación de proteína funcional. Otras mutaciones insertan o eliminan pequeñas cantidades de ADN en el gen, lo que probablemente afecta la función normal de la proteína.

En algunas personas con síndrome de Usher, la causa genética de la enfermedad no ha sido identificada. Se cree que varios genes adicionales probablemente estén asociados con este proceso entre los que se incluyen el gen ADGRV1 (adhesion G protein-coupled receptor V1), CIB2 (calcium and integrin binding family member 2), HARS (histidyl-tRNA synthetase), PCDH15 (protocadherin related 15), USH1C (USH1 protein network component harmonin), USH1G (USH1 protein network component sans), WHRN (whirlin).

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Usher, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MYO7A, CDH23, USH2A y CLRN1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).