Emery-Dreifuss muscular dystrophy - EMDFHL1 and LMNA genes

[Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (Emery-Dreifuss muscular dystrophy) - Genes EMDFHL1 y LMNA]

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La distrofia muscular de Emery-Dreifuss o síndrome de Emery-Dreifuss, es una enfermedad que afecta principalmente a los músculos esqueléticos y cardíaco. Las primeras características de esta alteración son las contracturas que restringen el movimiento de ciertas articulaciones. En general, estas contracturas se hacen evidentes en la primera infancia y afectan a los codos, tobillos y cuello. La mayoría de los individuos afectados también presentan debilidad muscular progresiva y atrofia, que comienza en los músculos de los brazos y las piernas y avanza a los músculos de los hombros y las caderas. Casi todas las personas con distrofia muscular de Emery-Dreifuss tienen problemas cardíacos en la edad adulta. En muchos casos, estos problemas se deben a defectos de la conducción cardíaca y arritmias. Si no se tratan, estas anomalías pueden provocar bradicardia, síncope y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y muerte súbita.

En función de su patrón de herencia, se distinguen varios tipos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss: ligado al cromosoma X, autosómica dominante y autosómica recesiva. Aunque los tres tipos tienen signos y síntomas similares, se cree que las características de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss autosómica dominante son más variables que los otros tipos.

Esta enfermedad puede ser debida a mutaciones en los genes EMD (emerin), LMNA (lamin A/C) y FHL1 (four and a half LIM domains 1). Las mutaciones en el gen EMD y en el gen FHL1 son responsables del tipo ligado a X, mientras que las mutaciones en el gen LMNA dan lugar a los tipos autosómico dominante y autosómico recesivo de la enfermedad. En más de la mitad de todos los casos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss, se desconoce la causa genética de la enfermedad.

El gen de EMD (emerin), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), codifica una proteína denominada emerina, que parece ser esencial para la función normal de los músculos esqueléticos y cardiaco. Esta proteína, interactúa con otras proteínas en la superficie interior de la envoltura nuclear. En conjunto, estas proteínas pueden estar implicadas en la regulación de la actividad de ciertos genes, en el control del ciclo de división celular y en el mantenimiento de la estructura y la estabilidad del núcleo. La proteína emerina y las proteínas relacionadas también desempeñan un papel en el montaje del núcleo durante el proceso de división celular. Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen de la EMD en las personas con distrofia muscular de Emery-Dreifuss. La mayoría de las mutaciones del gen de EMD impiden la síntesis de cualquier proteína emerina funcional. Aún no está claro cómo la ausencia de esta proteína da lugar a los signos y síntomas de la enfermedad. Se cree que la ausencia de emerina podría interrumpir las funciones de otras proteínas en la envoltura nuclear. Estos cambios pueden alterar la actividad de ciertos genes o debilitar la estructura del núcleo, haciendo que las células se vuelvan más frágiles. En casos raros, las mutaciones en este gen cambian aminoácidos en la proteína emerina. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una versión anormal de emerina que es incapaz de interactuar con otras proteínas o no puede ser insertada correctamente en la envoltura nuclear. Este tipo de mutación puede ser responsable de algunos casos de la enfermedad con signos y síntomas inusualmente leves.

El gen FHL1 (four and a half LIM domains 1), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq26.3), codifica tres isoformas (FHL1A, FHL1B y FHL1C) de una proteína que desempeña un papel importante en los músculos esqueléticos y en el músculo cardíaco. Se han identificado al menos siete mutaciones en el gen FHL1 causan la distrofia muscular Emery-Dreifuss. Algunas de las mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína FHL1, mientras que otras mutaciones insertan o eliminan una pequeña cantidad de ADN del gen FHL1. Todas las mutaciones conocidas afectan a la isoforma FHL1A. Dependiendo de dónde se producen las mutaciones, también pueden afectar una o ambas de las otras isoformas. Aunque una deficiencia de esta proteína interrumpe la estructura y la función normal de las células musculares cardíacas y esqueléticas, no está claro el mecanismo exacto por el cual estos cambios dan lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.

El gen LMNA (lamin A/C), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica dos proteínas muy similares: lamina A y lamina C. Estas proteínas tienen una secuencia casi idéntica de aminoácidos. Estas proteínas, son proteínas de filamentos intermedios que proporcionan estabilidad y resistencia a las células. Concretamente, estas proteínas se encuentran en la lámina nuclear, una capa similar a una malla de filamentos intermedios y otras proteínas que se unen a la membrana interna de la envoltura nuclear.  La proteína lamina A debe ser procesada en el interior de la célula antes de convertirse en parte de la lamina. Su forma inicial, denominada prelamina A, se somete a una compleja serie de pasos necesarios para que la proteína se inserte en la lámina. Lamina C no tiene que someterse a este proceso antes de convertirse en parte de la lámina. Se han identificado más de 130 mutaciones en el gen LMNA en las personas con la enfermedad. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en las laminas A y C, lo que altera la estructura de estas proteínas. El efecto de las mutaciones en el gen LMNA dentro de las células sigue siendo poco claro. Las versiones anómalas de las laminas A y C pueden alterar la actividad de ciertos genes o debilitar la estructura del núcleo, haciendo que las células se vuelvan más frágiles. Se está investigando cómo las mutaciones en este gen afectan los músculos esqueléticos y el músculo cardíaco.

Los cambios en otros genes dan lugar al desarrollo de procesos similares a la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, pero con características más variables. Algunos profesionales consideran que estos son tipos de distrofia muscular Emery-Dreifuss, mientras que otros creen que representan procesos similares, pero independientes. Algunos de estos genes son: el gen SYNE1 (spectrin repeat containing nuclear envelope protein 1), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q25.2); el gen SYNE2 (spectrin repeat containing nuclear envelope protein 2), situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q23.2); o el gen TMEM43 (transmembrane protein 43), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.1).

La distrofia muscular de Emery-Dreifuss puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen EMD o en el gen FHL1, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. Una enfermedad se considera ligada al cromosoma X, si el gen mutado que da lugar a la alteración se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Los varones se ven afectados por procesos recesivos ligados a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En las mujeres, debe tener lugar una mutación en ambas copias del gen EMD o FHL1 para que la enfermedad se exprese. En general, las mujeres portadoras de una copia alterada del gen EMD no padecen la debilidad muscular y la atrofia características de esta enfermedad. Sin embargo, en algunos casos, pueden presentarse problemas cardíacos.

Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen LMNA, se considera que tiene un patrón de herencia autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la enfermedad. Alrededor del 75% de los casos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss autosómica dominante son debidos a nuevas mutaciones en el gen LMNA y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En el resto de los casos, las personas con esta forma de la enfermedad heredan el gen LMNA alterado de un progenitor afectado.

En raras ocasiones, las mutaciones del gen LMNA pueden dar lugar a una forma de distrofia muscular de Emery-Dreifuss se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los progenitores de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distrofia muscular de Emery-Dreifuss, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EMDFHL1 y LMNA, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).