Lung cancer – TP53, EGFR, KRAS and other genes.

[Cáncer de pulmón (Lung cancer) – Genes TP53, EGFR, KRAS y otros]

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El cáncer de pulmón es un proceso en el que determinadas células en los pulmones se vuelven anormales y se multiplican sin control dando lugar al desarrollo de un tumor. El cáncer de pulmón puede o no causar síntomas en sus primeras etapas. En algunos individuos afectados, los signos y síntomas incluyen dolor torácico, tos frecuente, dificultad respiratoria, problemas de deglución o hablar, hemorragias mucosas, anorexia y pérdida de peso, cansancio, y edemas de cara o cuello. La mayoría de las personas que desarrollan cáncer de pulmón a largo plazo tienen una historia de consumo de tabaco, aunque la enfermedad puede desarrollarse en personas que nunca han fumado. El cáncer de pulmón se divide generalmente en dos tipos en función del tamaño de las células afectadas: el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células de tamaño normal.

El cáncer de pulmón de células de tamaño normal, representa el 85% de los casos de los cánceres de pulmón y se divide a su vez en tres subtipos principales: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de pulmón de células grandes. El adenocarcinoma surge de las células que recubren los alvéolos ubicados en los pulmones; el carcinoma de células escamosas surge de las células escamosas que recubren los bronquios, mientras que el carcinoma de células grandes describe los cánceres de pulmón de células de tamaño normal que no parecen ser adenocarcinomas o carcinomas de células escamosas. Como su nombre indica, las células tumorales son grandes cuando se observan al microscopio. La tasa de supervivencia a los 5 años para personas con cáncer de pulmón de células de células de tamaño normal es por lo general entre el 11% y 17% de los casos, aunque puede ser mayor o menor dependiendo del subtipo y la etapa del cáncer.

Por su parte, el cáncer de pulmón de células pequeñas representa el 15% de los casos de cáncer de pulmón. Este tipo de cáncer crece rápidamente y con frecuencia causa metástasis, particularmente en las glándulas suprarrenales, el hígado, el cerebro y los huesos. En más de la mitad de los casos, el cáncer de pulmón de células pequeñas se ha extendido más allá del pulmón en el momento del diagnóstico. Después del diagnóstico, la mayoría de las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas sobreviven durante aproximadamente un año.

Este proceso es debido a mutaciones genéticas que se acumulan en genes críticos, específicamente aquellos genes que controlan el crecimiento y la división celular o la reparación del ADN dañado. Estos cambios permiten a las células crecer y dividirse sin control para formar un tumor.

Se estima que las mutaciones en el gen EGFR (epidermal growth factor receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p11.2) y en el gen KRAS (KRAS proto-oncogene, GTPase), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p12.1), son responsables de la mitad de todos los casos de cáncer de pulmón. Estos genes codifican las proteínas del receptor del factor de crecimiento epidérmico y K-Ras, respectivamente, que atraviesan la membrana celular, de manera que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en el exterior de la superficie celular. Cuando estas proteínas se activan mediante la unión a otras moléculas, se activan vías de señalización en el interior de las células que promueven el crecimiento y la división celular.

Se han identificado hasta ahora 10 mutaciones en el gen EGFR. Casi todas las mutaciones del gen EGFR son somáticas y sólo están presentes en las células cancerosas. Las mutaciones somáticas en el gen EGFR ocurren con mayor frecuencia en el adenocarcinoma. Estas mutaciones son más comunes en personas con la enfermedad que nunca han fumado. La mayoría de las mutaciones somáticas del gen EGFR que están asociadas con cáncer de pulmón eliminan material genético en el exón 19 o cambian nucleótidos en el exón 21. Estos cambios en los genes dan lugar a una proteína receptora constitutivamente activa, incluso cuando no está unida a un ligando. Como consecuencia, las células proliferan y sobreviven constantemente, dando lugar a la formación de tumores.

En el gen KRAS, se han descrito 21 mutaciones de las cuales 20 son mutaciones sin sentido y 1 es una mutación reguladora. Al igual que las mutaciones en el gen EGFR, estas mutaciones son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en las células tumorales. Casi todas las mutaciones del gen KRAS asociadas con el cáncer de pulmón cambian el aminoácido glicina en la posición 12 o 13 (Gly12 Gly13) o cambian el aminoácido glutamina en la posición 61 (Gln61) en la proteína K-Ras. Estas mutaciones dan lugar a una proteína K-Ras constitutivamente activa y hacen que las células crezcan y se dividan de forma incontrolada, dando lugar a la formación de tumores. Las mutaciones del gen KRAS se encuentran entre el 15% y el 25% de todos los casos de cáncer de pulmón.

Otro gen cuyas mutaciones se han identificado con frecuencia en individuos con cáncer de pulmón es el gen TP53 (tumor protein p53), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), que se encuentra en el núcleo de las células en todo el organismo, donde se une directamente al ADN. La proteína codificada por este gen regula el crecimiento y la división celular controlando el daño del ADN. Cuando el ADN se daña, p53 ayuda a determinar si el ADN será reparado o si la célula se autodestruirá. Las mutaciones del gen TP53 cambian aminoácidos en p53, que deterioran la función de la proteína. Sin el funcionamiento de p53, la proliferación celular no está regulada de manera efectiva y el daño del ADN puede acumularse en las células. Dichas células pueden continuar dividiéndose de forma incontrolada, lo que lleva al crecimiento tumoral.

Además de los cambios genéticos, se han identificado muchos factores carcinógenos que aumentan el ritmo al que se producen las mutaciones somáticas, lo que contribuye al riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en las personas. El mayor factor de riesgo a largo plazo es el consumo de tabaco, lo que aumenta 20 veces el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Otros factores de riesgo incluyen la exposición a la contaminación del aire, el humo, el radón, el asbesto, el uso a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal para la menopausia así como una historia de enfermedad pulmonar, como la tuberculosis, el enfisema o la bronquitis crónica.

Además de las mutaciones somáticas en los genes TP53, EGFR y KRAS, las mutaciones en otros genes también pueden aumentar el riesgo a desarrollar cáncer de pulmón. Estos genes incluyen:

• ALK (ALK receptor tyrosine kinase), (2p23.2-p23.1).
• BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), (7q34).
• CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A), (9p21.3).
• DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2), (1q23.3).
• DLEC1 (DLEC1, cilia and flagella associated protein), (3p22.2)
• ERBB2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2), (17q12).
• IRF1 (interferon regulatory factor 1), (5q31.1).
• KEAP1 (kelch like ECH associated protein 1), (19p13.2).
• MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), (15q22.31).
• MAP3K8 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8), (10p11.23).
• MET (MET proto-oncogene, receptor tyrosine kinase), (7q31.2).
• NF1 (neurofibromin 1), (17q11.2).
• NRAS (NRAS proto-oncogene, GTPase), (1p13.2).
• NRG1 (neuregulin 1), (8p12).
• PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), ( (3q26.32).
• PPP2R1B (protein phosphatase 2 scaffold subunit Abeta), (11q23.1).
• PRKN (parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase), (6q26).
• PTEN (phosphatase and tensin homolog), (10q23.31).
• RASSF1 (Ras association domain family member 1), (3p21.31).
• RB1 (RB transcriptional corepressor 1), (13q14.2).
• RET (ret proto-oncogene), (10q11.21).
• RIT1 (Ras like without CAAX 1), (1q22).
• ROS1 (ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase), (6q22.1).
• SLC22A18 (solute carrier family 22 member 18), (11p15.4).
• SMARCA4 (SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4), (19p13.2).
• STK11 (serine/threonine kinase 11), (19p13.3).

La mayoría de los casos de cáncer de pulmón no están relacionados con cambios genéticos hereditarios. Estos cánceres se asocian con mutaciones somáticas que ocurren sólo en ciertas células en el pulmón. Cuando el cáncer de pulmón está relacionado con cambios en los genes heredados, el riesgo de desarrollar cáncer se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar la probabilidad de desarrollar cáncer en una persona. Las personas heredan un mayor riesgo de desarrollar cáncer, no la enfermedad misma. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollarán cáncer de pulmón.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con cáncer de pulmón, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TP53, EGFR, KRAS, u otros, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: en los cánceres hereditarios, sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). Tanto en los cánceres supuestamente hereditarios, como en los no hereditarios, biopsia de tejido tumoral para poder detectar las mutaciones somáticas