Maple syrup urine disease - BCKDHA, BCKDHB and DBT genes
[Orina de jarabe de arce, Enfermedad de …; Deficiencia de BCKD (Maple syrup urine disease) - Genes BCKDHA, BCKDHB y DBT]
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La enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD), también conocida como deficiencia de BCKD, es un desorden hereditario en el cual el organismo es incapaz de procesar ciertos aminoácidos correctamente. La enfermedad recibe su nombre por el olor dulce distintivo de la orina de los niños afectados.
Los signos y síntomas asociados a este proceso pueden incluir alimentación deficiente, vómitos, falta de energía, movimientos anormales y retraso en el desarrollo. Sin tratamiento, la enfermedad puede dar lugar al desarrollo de encefalopatía, neurodegeneración progresiva, convulsiones, coma y muerte.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes BCKDHA (branched chain keto acid dehydrogenase E1, alpha polypeptide), BCKDHB (branched chain keto acid dehydrogenase E1 subunit beta) y DBT (dihydrolipoamide branched chain transacylase E2). Se cree que además de las mutaciones en estos tres genes, los cambios en otros genes relacionados con el mismo complejo de proteínas, como el gen PPM1K (protein phosphatase, Mg2+/Mn2+ dependent 1K), también pueden estar asociados con el desarrollo de la enfermedad.
El gen BCKDHA (branched chain keto acid dehydrogenase E1, alpha polypeptide), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2), codifica la subunidad alfa del complejo de enzima alfa-ceto-deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD). Dos subunidades alfa conectan con dos subunidades beta, que se codifican a partir del gen BCKDHB (branched chain keto acid dehydrogenase E1 subunit beta), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q14.1), para formar una pieza crítica del complejo enzimático conocido como componente E1. El complejo enzimático BCKD es responsable de un paso en la descomposición de tres aminoácidos: leucina, isoleucina y valina. El complejo enzimático BCKD es activo en las mitocondrias. El desglose de leucina, isoleucina y valina produce moléculas que se pueden utilizar para la energía.
Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen BCKDHA y más de 90 mutaciones en el gen BCKDHB en personas con la enfermedad de orina de jarabe de arce. Con mayor frecuencia, las mutaciones en estos genes dan lugar a la forma clásica, más grave, que se hace evidente poco después del nacimiento. La mayoría de las mutaciones del gen BCKDHA y del BCKDHB cambian aminoácidos individuales en la subunidad alfa y beta del complejo enzimático BCKD, lo que altera la función normal del complejo enzimático BCKD, deteriorando su función en la descomposición de leucina, isoleucina y valina. Otras mutaciones en el gen BCKDHB insertan o eliminan pequeñas cantidades de ADN en el gen. Como consecuencia, estos aminoácidos y sus subproductos se acumulan en el organismo. Esta acumulación es tóxica para las células y los tejidos, particularmente en el sistema nervioso. La acumulación de estos 3 aminoácidos causa encefalopatía y neurodegeneración progresiva.
El gen DBT (dihydrolipoamide branched chain transacylase E2), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p21.2), codifica parte del complejo de enzima alfa-ceto-deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD). Específicamente, la proteína codificada a partir del gen DBT forma una pieza crítica del complejo enzimático denominado componente E2. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen DBT en personas con la enfermedad de orina de jarabe de arce. Las mutaciones en este gen generalmente dan lugar a una variante leve de la enfermedad, que suele manifestarse más tarde en la infancia. Las mutaciones en este gen consisten en cambios de pares de bases e inserciones o deleciones de una pequeña cantidad de ADN en el gen DBT. Estos cambios interrumpen la función normal del componente E2, impidiendo que el complejo enzimático BCKD descomponga eficazmente la leucina, la isoleucina y la valina.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BCKDHA, BCKDHB y DBT, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).