Hypermanganesemia with dystonia; Familial neurotoxicity due to manganese -SLC30A10 and SLC39A14 genes

[Hipermanganesemia con distonía; Neurotoxicidad familiar por manganeso (Hypermanganesemia with dystonia) - Genes SLC30A10 y SLC39A14]

 

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La hipermanganesemia con distonía, también conocida como neurotoxicidad familiar inducida por manganeso, es un proceso hereditario en el cual se acumulan cantidades excesivas del elemento manganeso en el organismo, particularmente en una región del cerebro responsable de la coordinación del movimiento. Debido a ello, los individuos afectados padecen distonía y otros movimientos incontrolables.

 

Se han identificado dos tipos de hipermanganesemia con distonía, conocidas como hipermanganesemia con distonía, policitemia y cirrosis (HMDPC) e hipermanganesemia con distonía 2. Se distinguen por sus causas genéticas y ciertas características específicas.

 

En la hipermanganesemia con distonía, policitemia y cirrosis (HMDPC), también conocida como hipermanganesemia con distonía 1, el manganeso se acumula en la sangre, el cerebro y el hígado. Los signos y síntomas de la afección pueden comenzar en la infancia o en la edad adulta. Cuando la enfermedad se manifiesta en la infancia los signos y síntomas incluyen distonía en los brazos y las piernas; temblor involuntario, bradicinesia y disartria. La forma de inicio del adulto de HMDPC se caracteriza por parkinsonismo, que incluye bradicinesia, temblor, rigidez muscular e inestabilidad postural. Además, los individuos afectados tienen policitemia y concentraciones bajas de hierro en el organismo. Otros signos adicionales pueden incluir hepatomegalia, fibrosis y cirrosis.

 

En la hipermanganesemia con distonía 2, el manganeso se acumula en la sangre y el cerebro. Los signos y síntomas generalmente comienzan antes de los 3 años y pueden incluir retraso y/o regresión en el desarrollo de las habilidades motoras, contracturas debidas a las contracciones musculares sostenidas, escoliosis, temblor, bradicinesia, parkinsonismo y disartria. A diferencia de HMDPC, las personas con hipermanganesemia con distonía 2 no desarrollan policitemia, ni problemas hepáticos.

 

Este proceso es debido a cambios genéticos que implican a los genes SLC30A10 (solute carrier family 30 member 10), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q41) y SLC39A14 (solute carrier family 39 member 14), situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p21.3). La hipermanganesemia con distonía, policitemia y cirrosis (HMDPC) es debida a mutaciones en el gen SLC30A10, mientras que la hipermanganesemia con distonía 2 es debida a alteraciones genéticas en el gen SLC39A14.

 

Los genes SLC30A10 y SLC39A14 codifican proteínas que transportan manganeso a través de las membranas celulares. El manganeso es importante para muchas funciones celulares, pero grandes cantidades son tóxicas, particularmente para las células del cerebro y el hígado. Se cree que las proteínas SLC30A10 y SLC39A14 actúan juntas para eliminar el exceso de manganeso del organismo. Ambas proteínas se encuentran en las membranas que rodean a varios tipos de células, así como en las membranas de las estructuras en el interior de estas células. Cuando se acumula demasiado manganeso en la sangre, la proteína SLC39A14 transporta el elemento a las células hepáticas. A partir de ahí, la proteína SLC30A10 saca el manganeso de las células hepáticas y lo incorpora en la bilis para que pueda ser eliminado del organismo. Además, la proteína SLC30A10 también puede transportar manganeso fuera de las células cerebrales para protegerlas de la acumulación del elemento.

 

Se han identificado más de una docena de mutaciones en el gen SLC30A10 en personas con hipermanganesemia con distonía, policitemia y cirrosis (HMDPC). Las mutaciones identificadas deterioran el transporte de manganeso fuera de la célula, permitiendo que se acumule en las células del cerebro y el hígado. Además, las concentraciones altas de manganeso aumenta la producción de eritrocitos, lo que puede dar lugar a policitemia.

 

Por su parte, se han identificado al menos cinco mutaciones del gen SLC39A14 en individuos con hipermanganesemia con distonía 2. Al igual que las mutaciones en el gen SLC30A10, estas mutaciones deterioran el transporte de manganeso a las células hepáticas. Como consecuencia, el manganeso no puede eliminarse del organismo a través de la bilis. El exceso de manganeso se acumula en la sangre y posteriormente en las células del cerebro, especialmente en las células de una región del cerebro que ayuda a controlar el movimiento.

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipermanganesemia con distonía, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SLC30A10 y SLC39A14, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).