Gaucher, Enfermedad de…, (Gaucher disease) - Gen GBA

La enfermedad de Gaucher es el desorden más frecuente de las enfermedades de almacenamiento lisosomal, ocasionadas por errores innatos del metabolismo con una fisiopatología y manifestaciones clínicas heterogéneas. Los estudios epidemiológicos estiman una prevalencia de 1 afectado cada 50.000/100.000 individuos en la población general, aunque en determinadas poblaciones, como los judíos Ashkenazi, es mucho mayor (1 afectado cada 500/1.000 individuos).

Clínicamente, la enfermedad de Gaucher se divide en varios tipos: tipo 1, 2, 3, tipo letal perinatal y tipo cardiovascular. El tipo 1, también denominado enfermedad de Gaucher no neuropática, es el más frecuente, y corresponde a este tipo el 95% de los pacientes, se caracteriza por no presentar afectación neurológica y por una elevada heterogeneidad en signos y síntomas. La enfermedad puede iniciarse tanto en la infancia como en la edad adulta. Los principales signos y síntomas incluyen la hepatoesplenomegalia, anemia, fácil aparición de hematomas causados ??por una trombocitopenia, enfermedad pulmonar, y anomalías óseas, tales como dolor óseo, fracturas y artritis. El tipo 2 y 3 de la enfermedad se conocen como formas neuronopáticas, ya que se caracterizan por problemas que afectan al sistema nervioso central. Además de los signos y síntomas descritos anteriormente, estos tipos pueden provocar movimientos oculares anormales, convulsiones y daño cerebral. El tipo 2, denominado enfermedad de Gaucher Neuropática Aguda, se corresponde con la forma más grave y se caracteriza por un inicio precoz y una muerte temprana, con una supervivencia media de dos años de edad. El tipo 3, denominado enfermedad de Gaucher neuropática subaguda suele iniciarse en la etapa infantil o juvenil y, aunque se corresponde con una forma grave de la enfermedad, progresa más lentamente que el tipo 2, pudiendo sobrevivir hasta la edad adulta (vida media de 30-40 años).

El tipo más grave de la enfermedad de Gaucher es conocido como el tipo letal perinatal, que provoca complicaciones graves o potencialmente fatales que comienzan antes del nacimiento o en la infancia. Las características de la forma letal perinatal pueden incluir una gran hinchazón causada por hidropesía fetal, ictiosis u otras anomalías de la piel,  hepatoesplenomegalia, rasgos faciales distintivos y graves problemas neurológicos. Como su nombre indica, la mayoría de los recién nacidos con la forma letal perinatal de la enfermedad de Gaucher sobreviven sólo unos pocos días después del nacimiento. Otra forma de la enfermedad de Gaucher se conoce como el tipo cardiovascular debido a que afecta principalmente al corazón, haciendo que las válvulas cardiacas se calcifiquen. Las personas con la forma cardiovascular de la enfermedad de Gaucher también pueden tener anomalías oculares, enfermedad ósea, y esplenomegalia leve.

La enfermedad de Gaucher es debida a una deficiencia parcial o total de una enzima específica, llamada beta-glucocerebrosidasa, codificada a partir del gen GBA, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21). En individuos sanos, la beta-glucocerebrosidasa descompone el glucocerebrósido (glucosil ceramida), un glucolípido proveniente de la membrana de los eritrocitos y leucocitos desgastados, en los lisosomas de los monocitos y macrófagos. En individuos con la enfermedad de Gaucher esta descomposición es insuficiente, provocando la acumulación de sustrato en los monocitos y macrófagos. Estas células, repletas de lípidos, se denominan “células de Gaucher” y tienen una apariencia característica con aumento considerable de su tamaño y supervivencia. Se acumulan de forma progresiva y en grandes cantidades en los órganos y tejidos donde se encuentran normalmente los macrófagos, lo que explica la naturaleza multisistémica de los signos y síntomas. Los órganos más frecuentemente afectados son el hígado, el bazo, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Esta acumulación puede provocar la alteración del funcionamiento normal de estos órganos, pudiendo también generar daños irreparables. Además, las células de Gaucher pueden estimular la liberación de citoquinas (Interleuquina 6 y 10 –IL6 e IL10- y Factor de Necrosis Tumoral alfa –TNFα-), que pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad de Gaucher.

Hasta ahora se han encontrado más de 240 mutaciones que disminuyen parcial o totalmente la actividad catalítica del enzima y que reducen su estabilidad y vida media. La mayoría de las mutaciones responsables de la enfermedad cambian un solo aminoácido en beta-glucocerebrosidasa, alterando la estructura de la enzima evitando que funcione normalmente. Otras mutaciones eliminan o insertan material genético o dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta, no funcional de la enzima. Todas estas mutaciones reducen en gran medida o eliminan la actividad de beta-glucocerebrosidasa en las células. Como consecuencia, la glucocerebrosidasa no se descompone de manera apropiada. Esta molécula y sustancias relacionadas pueden acumularse en los macrófagos en el bazo, el hígado, la médula ósea y otros órganos. La acumulación anormal y el almacenamiento de estas sustancias dañan los tejidos y órganos, dando lugar a los rasgos característicos de la enfermedad de Gaucher.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad de Gaucher, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GBA, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). En caso de diagnóstico prenatal, líquido amniótico.