Pruebas de estabilidad en productos farmacéuticos basadas en las Guías ICH

(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use).

Prueba con el certificado de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs) 

El objetivo de un estudio de estabilidad es establecer, con base en el análisis de un mínimo de tres lotes del producto farmacéutico, un período de reanálisis o de vida útil, así como las instrucciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta aplicables a todos los lotes futuros fabricados y envasados en circunstancias similares.

Existen tres tipos de ensayos de estabilidad: acelerada, intermedia y a largo plazo. Un estudio formal de estabilidad debe consistir en pruebas de estabilidad aceleradas y a largo plazo.

Las pruebas de estabilidad acelerada son estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química o cambio físico de un producto farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento. Dependiendo de cómo se vaya a almacenar el producto, existen diferentes condiciones de análisis, descritos a continuación.

 

Tipo de ensayo

Almacenamiento del producto

Condiciones de incubación

Periodo de ensayo

Estabilidad Acelerada

Ambiente

40ºC ± 2ºC; 75% RH ± 5% RH

6 meses

Refrigerado

25ºC ± 2ºC; 60% RH ± 5% RH; ó

30ºC ± 2ºC; 65% RH ± 5% RH; ó

30ºC ± 2ºC; 75% RH ± 5% RH

6 meses

Congelado

5ºC ± 3ºC, ó 25ºC± 2ºC,

ó 30ºC ± 2ºC

6 meses

 

En esta prueba, los parámetros a determinar se analizarán como mínimo al inicio de la prueba, en mitad del periodo (3 meses) y al final (6 meses).

Cuando no se produzca algún cambio significativo en la condición acelerada, la vida útil dependerá de la naturaleza de los datos a largo plazo y acelerados. En caso de que se presente un cambio significativo en la condición acelerada, la vida útil dependerá del resultado de las pruebas de estabilidad a la condición intermedia, así como en la condición de largo plazo.                         

Las pruebas de estabilidad intermedias son estudios realizados a 30°C/65 % de HR y diseñados para aumentar moderadamente la tasa de degradación química o los cambios físicos de un producto farmacéutico destinado a ser almacenado a largo plazo a 25°C. Si la prueba de estabilidad a largo plazo se realiza a la misma temperatura (30ºC), esta prueba no corresponde realizarla.

 

Tipo de ensayo

Condiciones de incubación

Periodo de ensayo

Estabilidad intermedia

30ºC ± 2ºC; 65% RH ± 5% RH

6 meses

 

En esta prueba, los parámetros a determinar se analizarán como mínimo al inicio de la prueba, en mitad del periodo (3 meses) y al final (6 meses).

Las pruebas de estabilidad a largo plazo son estudios de estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para la vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado. 

Debido a que el clima es diferente en todos los países del mundo, la ICH para estudios de estabilidad a temperatura ambiente, divide el clima del mundo en cinco zonas diferentes. Estas zonas de estudios de estabilidad se crean debido a la diferencia de temperatura y humedad en diferentes partes del mundo. Estas zonas tienen diferentes condiciones de estabilidad ICH para productos farmacéuticos. Las siguientes son las condiciones de estabilidad de ICH para estas zonas.

 

Tipo de ensayo

Zona

Tipo de Clima

Condiciones de incubación

Periodo de ensayo mínimo

Largo plazo en productos almacenados a temperatura ambiente

I

Zona templada

21ºC ± 2ºC; 45% RH ± 5% RH

12 meses

II

Zona mediterránea/subtropical

25ºC ± 2ºC; 60% RH ± 5% RH

12 meses

III

Zona caliente seca

30ºC ± 2ºC; 35% RH ± 5% RH

12 meses

IVa

Zona cálida húmeda/tropical

30ºC ± 2ºC; 65% RH ± 5% RH

12 meses

IVb

Zona cálida/humedad más alta

30ºC ± 2ºC; 75% RH ± 5% RH

12 meses

Largo plazo en productos almacenados refrigerados

5ºC ± 3ºC

12 meses

Largo plazo en productos almacenados congelados

-20ºC ± 5ºC

12 meses

 

En esta prueba, los parámetros a analizar se determinarán, al inicio, cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente en los años posteriores.

No obstante, las Guías ICH, indican que si los productos poseen sustancias activas de las que se ha demostrado su viabilidad, el periodo de ensayo podría reducirse a 6 meses. 

Muestras para el ensayo

Respecto a las muestras de análisis, para las pruebas de estabilidad, deben seleccionarse al menos tres lotes del producto farmacéutico, de ellos, al menos dos lotes deben ser lotes a escala piloto y el tercero puede ser más pequeño si se justifica que el lote más pequeño es representativo del tamaño de producción previsto, incluida su formulación y método de fabricación. Además, las Guías ICH indican que, en al menos un lote primario, debe realizarse en al menos un lote primario del medicamento (no realizado en la actualidad en IVAMI).

Los estudios de estabilidad deben realizarse en cada concentración del producto farmacéutico, si hay un cambio en el material de envase primario, o un proceso de producción diferente. 

Parámetros de evaluación 

De acuerdo con las guías ICH, las pruebas de estabilidad deben cubrir los atributos químicos, físicos, biológicos y microbiológicos, incluido el contenido de conservantes, y la prueba de aquellos atributos de los productos farmacéuticos que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y es probable que influyan en la calidad, la seguridad o la eficacia del producto farmacéutico. Cada cliente debe indicar los parámetros que desea analizar para su producto.

También, la calidad microbiana de productos estériles y no estériles debe ser controlada. Las pruebas Challenge deben llevarse a cabo al menos al principio y al final de la vida útil. Esto también puede aplicarse a las pruebas de esterilidad, que pueden realizarse para la mayoría de los productos estériles al menos al principio y al final del período de prueba de estabilidad. Las pruebas de pirógenos y endotoxinas bacterianas pueden limitarse al momento de la liberación del producto. Además, debe informarse sobre la pérdida de peso de los envases de plástico debe informarse durante la vida útil.

Dependiendo del tipo de producto a analizar, pueden ser relevantes otros parámetros como la disolución de tabletas, el pH de preparaciones oculares, nasales y tópicas, la viscosidad de las preparaciones tópicas, etc. 

Resultados 

Cuando se produzca un cambio significativo en un producto durante el estudio de estabilidad, el producto fallará la prueba. Un cambio significativo es un cambio importante o notable en cualquier condición física o química del producto farmacéutico.

Según la ICH, “cambio significativo” para un producto farmacéutico se define como:

-   Un cambio del 5% en el ensayo desde su valor inicial; o incumplimiento de los criterios de aceptación;

-   Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;

-   Incumplimiento de los criterios de aceptación de prueba de apariencia, atributos físicos y funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspensión, apelmazamiento, dureza, administración de dosis por activación); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (p. ej., ablandamiento de óvulos, derretimiento de cremas) en condiciones aceleradas.

Además, según corresponda a la forma farmacéutica:

-   Incumplimiento del criterio de aceptación de pH; o

-   Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de dosificación.

Determinaciones realizadas em IVAMI para las pruebas de estabilidad 

  • Diferencia de peso del envase
  • Densidad.
  • Viscosidad.
  • Actividad del agua (aW)
  • Separación en fases (Centrifugación).
  • pH.
  • Propiedades organolépticas (aspecto, olor, color).
  • Pruebas microbiológicas (las pruebas microbiológicas se realizan al principio y final de cada estudio, pero las iniciales son comunes para ambos estudios de estabilidad y son independientes al final de cada estudio para asegurar que el producto cosmético es seguro).
  • Detección y recuento de bacterias aerobias mesófilas (UNE-EN ISO 21149: 2017)
  • Detección de levaduras y mohos (UNE-EN ISO 16212: 2017)
  • Detección de Escherichia coli (UNE-EN ISO 21150: 2016)
  • Detección de Staphylococcus aureus (UNE-EN ISO 22780: 2016)
  • Detección de Pseudomonas aeruginosa (UNE-EN ISO 22717: 2016)
  • Detección de Candida albicans (UNE-EN ISO 18416: 2016).
  • Prueba de eficacia de conservantes –Challenge- (se realiza al principio y final de cada estudio, pero las iniciales son comunes para ambos estudios de estabilidad y son independientes al final de cada estudio).

Nota: En IVAMI, en la actualidad, no se realizan análisis químicos.

Información a suministrar por el cliente

El cliente debe indicar los parámetros que desea que analicemos, dentro de los ofertados y el criterio de aceptación de dichos parámetros (cambio en el 5% sobre el valor inicial, u otros, dependiendo del parámetro).