Espasmódico infantil ligado a X, Síndrome ..., (X-linked infantile spasm syndrome) – Genes ARX y CDKL5.
El síndrome de espasmo infantil ligado a X es una alteración convulsiva caracterizada por un tipo de ataque conocido como espasmos infantiles. Los espasmos generalmente aparecen antes de la edad de 1 año. Se han descrito varios tipos de espasmos, pero el más frecuente implica doblar la cintura y el cuello con la extensión de los brazos y las piernas (a veces llamado un espasmo navaja). Cada espasmo dura sólo unos segundos, pero se producen en grupos de varios minutos de duración. Aunque normalmente las personas no son afectadas mientras duermen, los espasmos ocurren comúnmente justo después de despertar. Los espasmos infantiles suelen desaparecer alrededor de los 5 años de edad, pero muchos niños desarrollan otros tipos de convulsiones que se repiten a lo largo de sus vidas.
La mayoría de los recién nacidos con este síndrome tienen resultados característicos en un electroencefalograma (EEG), que muestra hipsarritmia, pudiendo ayudar este hallazgo a diferenciar los espasmos infantiles de otros tipos de convulsiones. A causa de las frecuentes convulsiones, los recién nacidos dejan de desarrollarse con normalidad y experimentan regresión del desarrollo, tales como sentarse, rodar, y balbucear, por lo que se retrasa el posterior desarrollo de los niños afectados. La mayoría de los individuos afectados también tienen discapacidad intelectual a lo largo de sus vidas.
El síndrome de espasmo infantil ligado a X es causado por mutaciones en el gen ARX o el gen CDKL5. El gen ARX, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.3), codifica una proteína que regula la actividad de otros genes, por lo que es un factor de transcripción. Este gen es parte de una familia de genes homeobox, que actúan durante el desarrollo embrionario temprano para controlar la formación de muchas estructuras del organismo. En concreto, se cree que la proteína está involucrada en el desarrollo del páncreas, los testículos, el cerebro y los músculos esqueléticos. En el páncreas, los testículos y los músculos esqueléticos, la proteína ARX ayuda a regular el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas. En el cerebro en desarrollo, la proteína ARX está involucrada con el movimiento y la comunicación de las neuronas. En particular, esta proteína regula los genes que juegan un papel en la migración de las interneuronas para su ubicación correcta. Las interneuronas transmiten señales entre otras neuronas.
Las mutaciones del gen ARX más frecuentes que causan el síndrome son extensiones repetidas de polialanina que añaden alaninas adicionales a la primera o segunda sección de polialanina en la proteína ARX. Se desconoce cómo estas extensiones llevan a los espasmos. Se cree que otras mutaciones del gen reducen la función de la proteína. No está claro cómo una disminución de la función de la proteína conduce a convulsiones y retraso mental.
El gen CDKL5, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22), codifica una proteína que es esencial para la función y el desarrollo normal del cerebro. La proteína actúa como una quinasa, que cambia la actividad de otras proteínas mediante la adición de un grupo de átomos de oxígeno y fósforo en posiciones específicas. Una de las proteínas específicas es MeCP2, que se produce a partir del gen MECP2. La proteína MeCP2 juega un papel importante en la función de las neuronas y otras células del cerebro y en el mantenimiento de la sinapsis entre las neuronas.
Las mutaciones en el gen CDKL5 causantes de la enfermedad son deleciones que implican a la totalidad o a parte del gen. Otros casos, resultan de mutaciones que alteran la función de la proteína o previenen la producción de cualquier proteína funcional. No está claro cómo los defectos en esta proteína causa convulsiones y retraso mental.
Esta enfermedad puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de la causa genética. Cuando la alteración es causada por mutaciones en el gen ARX, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. Por lo general, en las mujeres, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para causar la alteración. Sin embargo, en algunos casos, una copia alterada del gen es suficiente porque el cromosoma X con la copia normal del gen ARX deja de expresarse por un proceso llamado inactivación de X. En el desarrollo embrionario temprano en las mujeres, uno de los dos cromosomas X se inactiva de forma permanente en las células somáticas. La inactivación de X asegura que las mujeres, al igual que los varones, tienen sólo una copia activa del cromosoma X en cada célula del organismo. Cuando es causado por mutaciones en el gen CDKL5, se cree que esta condición de tener un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. La herencia es dominante porque una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la condición en los varones y mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de espasmo infantil ligado a X, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARX y CDKL5, respectivamente y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).