Angelman, Síndrome de ... (Angelman syndrome) - Genes OCA2, UBE3A y cromosoma 15

El síndrome de Angelman es un proceso genético complejo que afecta principalmente el sistema nervioso. Los rasgos característicos incluyen retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, alteraciones graves del habla, y ataxia. Además, los niños más afectados tienen epilepsia y microcefalia. Otras características comunes incluyen piel inusualmente clara con el pelo de color claro y escoliosis. La esperanza de vida de las personas afectadas parece ser casi normal.

Muchos de los rasgos característicos del síndrome de Angelman son debidos a la pérdida de la función del gen UBE3A, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11.2).  Este gen, codifica la ubiquitina ligasa E3A. Se cree que esta proteína desempeña un papel crítico en el desarrollo y la función normal del sistema nervioso. Normalmente, las personas heredan una copia del gen UBE3A de cada progenitor. Ambas copias de este gen están activas en muchos de los tejidos del organismo. Sin embargo, en ciertas áreas del cerebro sólo está activa la copia materna. Esta activación específica de genes es debida a la impronta genómica. Si la copia materna del gen UBE3A se pierde debido a un cambio cromosómico o una mutación de un gen, la persona no tendrá ninguna copia activa del gen en algunas partes del cerebro. Esta ausencia de enzima funcional probablemente daría lugar a los principales signos y síntomas del síndrome de Angelman. Varios mecanismos genéticos diferentes pueden inactivar o eliminar la copia materna del gen UBE3A. La mayoría de los casos de síndrome de Angelman, alrededor del 70%, se producen cuando se elimina un segmento del cromosoma 15 materno que contiene este gen. En otros casos, alrededor del 11%, el síndrome de Angelman es debido a una mutación en la copia materna del gen UBE3A.

En un pequeño porcentaje de casos, el síndrome de Angelman se produce cuando una persona hereda dos copias paternas en lugar de una copia de cada progenitor, un fenómeno denominado disomía uniparental paterna. En raras ocasiones, el síndrome de Angelman también puede ser debido a una translocación, o por una mutación u otro defecto en la región de ADN que controla la activación del gen UBE3A. Estos cambios genéticos pueden desactivar de forma anormal el gen UBE3A u otros genes en la copia materna del cromosoma 15.

En algunas personas que tienen el síndrome de Angelman, la pérdida de un gen denominado OCA2, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q), se asocia con el pelo de color claro y la piel clara. Este gen, codifica la proteína P, que se encuentra en los melanocitos. Aunque la función exacta de la proteína P es desconocida, es esencial para la pigmentación normal y es probable que participe en la producción de melanina. En el interior de los melanocitos, la proteína P puede transportar moléculas al interior y exterior  de los melanosomas, donde se produce la melanina. Además, se cree que esta proteína contribuye a regular el pH de los melanosomas.

El gen OCA2 se encuentra en el segmento del cromosoma 15 que se elimina con frecuencia en las personas con este síndrome. Sin embargo, la pérdida del gen OCA2 no es responsable de los otros signos y síntomas del síndrome de Angelman. Las células con una sola copia del gen OCA2 codifican una cantidad reducida de proteína P en comparación con las células con dos copias funcionales de este gen, lo que afecta a la coloración de la piel y el cabello. Un pequeño porcentaje de personas con síndrome de Angelman también tienen albinismo oculocutáneo tipo 2. Esta afección ocurre cuando las personas tienen dos copias funcionales del gen OCA2 en cada célula. Además de una deleción en el cromosoma 15, que elimina una copia del gen OCA2, estos individuos tienen una mutación en el gen OCA2 en la otra copia del cromosoma 15. Como consecuencia, las células codifican poca o ninguna proteína P funcional. La deficiencia o ausencia de proteínas P interrumpe la producción de melanina, lo que lleva a los rasgos característicos de albinismo.

Las causas del síndrome de Angelman son desconocidas en el 10 al 15% de los individuos afectados. Los cambios que implican otros genes o cromosomas pueden ser responsables del proceso en estos casos.

La mayoría de los casos de síndrome de Angelman no se heredan, particularmente aquellos debidos a una deleción en el cromosoma 15 materno o por disomía uniparental paternal. Estos cambios genéticos se producen como eventos aleatorios durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Debido a ello, las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia. En raras ocasiones, un cambio genético responsable de síndrome de Angelman puede ser hereditario. Por ejemplo, es posible que una mutación en el gen UBE3A o en la región cercana de ADN que controla la activación de genes sea transmitido de una generación a la siguiente.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Angelman, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes OCA2 y UBE3A, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).