Acidemia glutárica tipo I (Glutaric acidemia type I) - Gen GCDH 

La acidemia glutárica de tipo I, también conocida como aciduria glutárica de tipo I, es una enfermedad rara de origen genético, en la que el organismo no puede procesar ciertas proteínas correctamente debido a una alteración metabólica que provoca una deficiencia de la enzima glutaril-CoA-deshidrogensasa (GCDH). Esta enzima interviene en el metabolismo de tres aminoácidos: lisina, hidrolisina y triptófano. Las concentraciones excesivas de estos aminoácidos y sus productos de degradación intermedios pueden acumularse y provocar daños en el cerebro, particularmente en los ganglios basales, que ayudan a controlar el movimiento. También se puede producir discapacidad intelectual.

La gravedad de la enfermedad es muy variable. La enfermedad suele comenzar a manifestarse entre los primeros 3 a 24 meses de vida, mediante una crisis de encefalopatía aguda que provoca necrosis en los ganglios basales, cuya principal consecuencia es una importante disfunción neurológica que habitualmente implica alteraciones del movimiento del tipo distonía y/o discinesia. La macrocefalia también es una característica común, y puede estar presente desde el nacimiento o desarrollarse durante las primeras semanas o meses de vida. La detección precoz, previa al comienzo de la encefalopatía, y el inicio del tratamiento adecuado permiten una mejora sustancial de la evolución de la enfermedad y, en algunos de los casos, se consigue la ausencia de síntomas, sin coreoatetosis ni distonías  y con cocientes de desarrollo dentro de los límites normales. Por el contrario, en aquellos pacientes en los que el diagnóstico y la intervención son tardíos, tras las crisis encefalopáticas, tiene mayores probabilidades de presentar una afectación neurológica persistente.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen GCDH, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19p13.2). Este gen codifica la enzima glutaril-CoA-deshidrogensasa (GCDH), implicada en el procesamiento de los aminoácidos lisina, hidrolisina y triptófano, elementos básicos de las proteínas.

Se han descrito más de 150 mutaciones genéticas GCDH responsables de la acidemia glutárica tipo I. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la sustitución de un aminoácido por otro en la enzima. En la comunidad Amish, todos los casos  conocidos de acidemia glutárica tipo I derivan de la sustitución del aminoácido alanina por el aminoácido valina en la posición 421 (Ala421Val o A421V). Se han encontrado algunas mutaciones específicas en ciertas poblaciones de nativos americanos. En los individuos con acidemia glutárica de tipo I que pertenecen a la comunidad Lumbee de Carolina del Norte, se ha encontrado que tienen una mutación en la que el aminoácido ácido glutámico se sustituye por lisina en la posición 414 (Glu414Lys o E414K). Así mismo, una mutación que sustituye el nucleótido guanina por citosina (IVS1, G-T, 5) es frecuente en la población Ojibwa de Canadá.

Las mutaciones en el gen GCDH inhiben la codificación de la enzima glutaril-CoA-deshidrogensasa (GCDH) o dan lugar a la codificación de una enzima defectuosa no funcional. Esta deficiencia de la enzima permite que la lisina, hidrolisina y triptófano y sus metabolitos intermediarios se acumulen en concentraciones anormales, especialmente en momentos en los que el organismo está bajo estrés. Los metabolitos intermediarios resultantes de la transformación incompleta de lisina, hidrolisina y triptófano pueden dañar el cerebro, en particular los ganglios basales, dando lugar a los signos y síntomas de la acidemia glutárica de tipo I.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con acidemia glutárica de tipo I, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GCDH, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).