Colestasis intrahepática de la gestación (IPC: Intrahepatic cholestasis of pregnancy) – Genes ABCB11 o ABCB4
La colestasis intrahepática de la gestación (IPC) es una enfermedad hepática que, como su nombre indica, se manifiesta en las mujeres en periodo de gestación. La colestasis es una alteración que afecta la liberación de bilis de las células hepáticas. Como consecuencia, la bilis se acumula en el hígado, afectando su función. Esta enfermedad se hace evidente generalmente en el tercer trimestre del embarazo. El flujo biliar vuelve a la normalidad después del parto, y los signos y síntomas de la enfermedad desaparecen. Sin embargo, pueden regresar en embarazos posteriores.
Las mujeres afectadas presentan prurito en el embarazo. El picor suele comenzar en las palmas de las manos y las plantas de los pies y posteriormente se extiende a otras partes del organismo. Además, en ocasiones las mujeres afectadas presentan ictericia. Algunos estudios han demostrado que las mujeres con colestasis intrahepática de la gestación son más propensas a desarrollar cálculos biliares en algún momento de su vida que las mujeres que no tienen la enfermedad. Esta enfermedad está asociada con un mayor riesgo de parto prematuro y muerte fetal. Además, algunos niños nacidos de madres con colestasis intrahepática de la gestación tienen un ritmo cardíaco lento y falta de oxígeno durante el parto.
Los cambios en los genes ABCB11 y ABCB4 pueden aumentar la probabilidad de que una mujer desarrolle la enfermedad.
El gen ABCB11 (ATP-binding cassette, subfamily B-MDR/TAP, member 11), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q24), pertenece a la familia de genes ABC (ATP-Binding cassette tranporters), y a la familia de genes ATP (ATPase superfamily). Este gen codifica una proteína exportadora de sales biliares (BSEP: Bile Salt Export Pump), que moviliza las sales biliares de los hepatocitos.
Un polimorfismo común en el gen ABCB11 se encuentra con más frecuencia en las mujeres que desarrollan esta enfermedad que en las mujeres que no lo hacen. Esta modificación da lugar a un cambio en un aminoácido en la proteína codificada por el gen. En concreto, el aminoácido valina se sustituye por el aminoácido alanina en la posición 444 de la proteína (V444A). Este cambio provoca una reducción en la cantidad de proteína BSEP en las células hepáticas. En casos raros, una mutación en una sola copia del gen ABCB11 se encuentra en las mujeres con colestasis intrahepática de la gestación. Una sola mutación en este gen aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad. Estas mutaciones probablemente reducen la cantidad codificada o la función de la proteína BSEP. Los estudios muestran que las hormonas estrógeno y progesterona (y los productos formados durante su distribución), que se elevan durante el embarazo, reducen aún más la función de BSEP, dando lugar a la alteración de la secreción de bilis y los signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, muchos otros factores probablemente contribuyen al riesgo de desarrollar esta alteración compleja. Las mutaciones del gen ABCB11 se han relacionado con otra forma de enfermedad hepática denominada colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (PFIC2) -ver colestasis intrahepática familiar progresiva- y con la colestasis intrahepática benigna recurrente tipo 2 (BRIC2) -ver colestasis intrahepática benigna recurrente-.
El gen ABCB4 (también conocido como MDR3) (ATP-binding cassette, subfamily B-MDR/TAP, member 4), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.1), pertenece a la familia de genes ABC (ATP-Binding cassette transporters) o familia de genes ATP (ATPase superfamily). Este gen codifica una proteína que moviliza fosfolípidos a través de la membrana celular de los hepatocitos. En el exterior de los hepatocitos, los fosfolípidos se unen a los ácidos biliares. Cuando existe un exceso de ácidos biliares libres, sin estar unidos a fosfolípidos por no segregarse por los hepatocitos, pueden resultar tóxicos.
Una sola mutación en el gen ABCB4 da lugar a una reducción leve en la cantidad codificada de proteína ABCB4. Debido a ello, en la mayoría de los casos está disponible suficiente proteína para mover una cantidad adecuada de los fosfolípidos de las células hepáticas que se unen a los ácidos biliares. Aunque el mecanismo no está claro, la función de la proteína ABCB4 parece estar deteriorada durante el embarazo, lo que puede reducir aún más el movimiento de los fosfolípidos en la bilis. La falta de fosfolípidos disponibles para unirse a los ácidos biliares provoca una acumulación de ácidos biliares tóxicos que pueden alterar la función hepática, incluyendo la regulación del flujo biliar. Las mutaciones en este gen también se han relacionado con colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3) -ver colestasis intrahepática familiar progresiva-.
La susceptibilidad a la colestasis intrahepática de la gestación se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad. Algunas mujeres con un gen alterado no desarrollan la enfermedad. Muchos otros factores probablemente contribuyen al riesgo de desarrollar esta patología compleja.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con colestasis intrahepática de la gestación, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCB11 y ABCB4, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).